2023年，赛诺菲曾宣布其从Kymab收购的抗OX40配体单克隆抗体amlitelimab在临床2期研究中取得了积极结果，显示OX40配体靶向治疗在炎症性疾病中的应用前景。
今年8月，Navigator Medicines宣布完成了1亿美元的A轮融资，融资所得将用于NAV-240（一种靶向OX40L 和 TNFα的潜在best-in-class双抗）及其他靶向OX40L的单抗和双抗药物的开发。
OX40/OX40L 相互作用在炎性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤以及移植免疫的发生、发展中起非常重要的作用。近年来，此研究越来越受到国内外学者的关注。
靶点简介
OX40 又叫做CD134、ACT35、TNFRSF4，是一种属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的共刺激分子。它是一个由249个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜糖蛋白，其中49个氨基酸在细胞质内，186个氨基酸在胞外区域。OX40包含了具有三个全半胱氨酸结构域(CRD)和一个部分C端CRD。
OX40结构展示，包含3个完整的CRD，一个残缺的CRD。
OX40主要在活化的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞上表达，与其配体OX40L(也称为TNFSF4或gp34)结合后，能够有效增强T细胞的增殖和存活，对抗原及肿瘤的免疫反应产生重要影响。
图源Cancer and Metastasis Reviews
OX40信号通路的机制
1.激活过程
OX40的激活通常在T细胞受抗原刺激后发生。此时，活化的T细胞表面表达OX40，而OX40L则主要在抗原呈递细胞（APC，如树突状细胞、B细胞和巨噬细胞）上表达。OX40通过与OX40L结合形成三聚体，从而诱导OX40受体的聚集，激活下游信号通路，例如NF-κB、MAPK和PI 3K/Akt途径。这些途径的激活导致T细胞增殖、存活以及细胞因子（如IL-2）的产生，增强了免疫反应。
2.T细胞群体的调节
OX40不仅在CD4+ T细胞中表达，同时也在调节性T细胞（Treg）中发现。OX40信号能够刺激Th1和Th2细胞的活化，还可以促进Tfh细胞的发育，并抑制Treg细胞的功能，这样的相互作用使得OX40在T细胞的多样化中起到了关键的桥梁作用。
3.免疫治疗的潜力
由于OX40信号通路在多种免疫相关疾病（包括癌症和自身免疫疾病）中扮演了重要角色，靶向OX40的免疫治疗策略受到广泛关注，包括OX40激动剂的开发。早期临床研究表明，OX40激动剂可能通过增强效应T细胞的活化和记忆形成来提高肿瘤免疫反应。
靶向药物开发
近年来，OX40信号通路的研究为癌症免疫治疗提供了一个新颖的靶点。通过激活OX40的配体，可以增强T细胞对肿瘤细胞的免疫反应。例如，OX40激动剂的使用已经显示出可以提升抗肿瘤免疫的效果，促进肿瘤消退。在一些临床试验中，OX40激动剂联合其他免疫治疗手段如PD-1/PD-L1抑制剂，展现出了良好的前景。
肿瘤领域倍感受挫
然而，在肿瘤领域接连受挫，2019年1月，辉瑞宣布终止OX40激动剂PF-04518600的研发；2019年5月，罗氏决定终止对MOXR0916的研发工作；之后，百时美施贵宝、GSK、阿斯利康等海外企业，也相继宣布终止在研的OX40激动剂，原因均是效果不佳。虽然不少药企在肿瘤方向折戟，但仍然有不少药企还在坚持临床研发，比如信达的IBI-101、百济神州的BGB-A445、祐和医药的YH-002、科望生物的INBRX-106等。
自免领域重燃希望
自身免疫性疾病是OX40的重要应用领域。OX40通过与与OX40L结合导致T细胞活化以及效应功能增强。OX40/OX40L阻断可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻断 OX40/OX40L通路对于治疗自身免疫性疾病具有重要意义。
临床试验和动物模型已经证明阻断OX40或OX40L可以对自身免疫性疾病起到治疗作用，包括EAE、SLE、RA、结肠炎、AEU、1型糖尿病、多发性硬化、移植物抗宿主病(GVHD)和炎症性肠病(IBD)。另外，OX40L通过激活OX40信号通路，促进Th2等辅助性T细胞的活化，从而促进炎症的发生。因此，OX40和OX40L也有望成为特应性皮炎(AD)等治疗的一个新靶点。
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产品列表
数据展示（部分）
GM-C30855:H_OX40 Reporter Cell Line
使用Human OX40L Protein; His Tag激活验证结果
使用Human OX40L Protein蛋白激活后，在使用Anti-OX40L hIgG4 Antibody(Amlitelimab)抗体Block验证结果
与H_OX40L CHO-K1 Cell Line共培养后，在使用Anti-OX40L hIgG4 Antibody(Amlitelimab)抗体block验证结果
GM-C35016:H_OX40L CHO-K1 Cell Line
使用Anti-OX40L hIgG4 Antibody(Amlitelimab) 流式验证结果
GM-C35017:H_OX40L HEK-293 Cell Line
使用Anti-OX40L hIgG4 Antibody(Amlitelimab) 流式验证结果
GM-C35029:Cynomolgus_OX40L CHO-K1 Cell Line
使用Anti-OX40L hIgG4 Antibody(Amlitelimab) 流式验证结果
GM-83111RP:Human OX40L Protein; His Tag
Human OX40L Protein; His Tag (Catalog#GM-83111RP) was immobilized at 1 μg/ml (100 μL/well). Increasing concentrations of Monoclonal Anti-OX40L hIgG4 Antibody (Amlitelimab) (Catalog#GM-82533AB) were added.
On SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 90%.
