研究背景
子宫内膜癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，对于难治性或不宜手术的患者缺乏有效的治疗药物。
最近，来自子宫内膜癌标本（ECO）的患者源性类器官也在特定培养基中成功培养和传代。ECO表现为典型的腺体结构，可成功移植到小鼠中建立PDX模型。重要的是，ECO对化疗药物的反应与相应患者的反应非常相似。因此，ECO为药物筛选和发现提供了有希望的机会。
作为肿瘤进展的主要贡献者，代谢重建作为癌症治疗的新策略受到关注。S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）被认为是肿瘤起始的必需代谢物，细胞内SAMe水平下降会降低m6 A RNA修饰、蛋白质合成速率和肿瘤生长，但其活性受到蛋氨酸腺苷转移酶（MAT 2B）编码的调节亚基的严格调控。
文献来源
近日，上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院王玉东团队在期刊《Pharmacological Research》在线发表题为：Developing patient-derived organoids to identify JX24120 inhibit SAMe synthesis in endometrial cancer by targeting MAT2B 的高水平研究论文。
项目研究
研究人员建立了一系列来自EC的PDO，并对癌症治疗进行了药物再利用筛选和机制分析。研究证实，MAT 2B的调节β亚基与子宫内膜癌的恶性进展高度相关（图1）。
通过对PDOs的药物筛选，鉴定出JX 24120（氯丙嗪衍生物）是MAT 2B的特异性抑制剂（图2），它直接与MAT 2B结合（Kd=4.724 μM），抑制EC PDOs和典型细胞系的活力。相应地，基因编辑评估表明，JX 24120在体内和体外抑制肿瘤生长取决于MAT 2B的存在（图3）。
Fig.1 MAT2B is essential for endometrial cancer
Fig.2 Screening a direct MAT2B inhibitor JX24120 with anti-tumor efficiency.
Fig.3 JX24120 directly binds to MAT2B.
从机制上讲，JX 24120诱导S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）合成的抑制（图4），导致mTORC 1信号转导抑制、能量代谢和蛋白质合成异常，最终导致细胞凋亡（图5和图6）。
Fig.4 JX24120 inhibits SAMe synthesis via MAT2B.
Fig.5 JX24120 inhibits energy metabolism and protein synthesis.
Fig.6 JX24120 induces apoptosis in endometrial cancer.
研究结论
总而言之，本研究为使用PDO模型进行药物发现和疗效评估提供了一种新方法。以上结果表明，JX 24120可能是一种有效的MAT 2B抑制剂，有望成为子宫内膜癌治疗的一个有前景的化合物。
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原文引用
“Lentivirus virions carrying shRNA-encoding sequences were constructed by Genomeditech (Shanghai, China). shRNA oligos targeting MAT2B were cloned into the lentiviral vector PGMLV, which expresses shRNAs and ZsGreen1. ISK and KLE were infected following the manufacturer’s instructions.”
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