文献解析
华中科技大学同济医院团队2025年7月在《Advanced Science》期刊发表了一项揭示ATF3基因缺陷如何加剧老龄化相关动脉粥样硬化的重要研究，为心血管疾病的防治提供了新的潜在靶点。
动脉粥样硬化
随着全球人口老龄化加剧，年龄相关性疾病特别是动脉粥样硬化的负担日益加重。
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，是全球心血管疾病死亡的主要原因，其发病率和严重程度随年龄增长显著上升。其特征是动脉壁内脂质、免疫细胞和细胞外基质的异常积聚。
ATF3
ATF3（Activating Transcription Factor 3）属于ATF/cAMP反应元件结合（CREB）蛋白家族的重要转录因子之一3。
它作为一种适应性反应基因，在调节细胞应激反应中发挥核心作用。此前研究表明，ATF3在心血管与代谢性疾病中具有多种功能，包括调节炎症反应、细胞凋亡、氧化应激和内质网应激等病理生理过程。然而，ATF3在动脉粥样硬化中的作用存在争议，其具体机制尚不清晰。
研究设计与方法
研究者首先利用单细胞RNA测序技术对人动脉粥样硬化性颈动脉进行分析，并通过免疫荧光验证，发现ATF3在VSMC衰老中起着核心作用。
为了深入探究ATF3在VSMC衰老和动脉粥样硬化中的作用机制，研究者构建了SMC特异性ATF3敲除小鼠模型，并采用CUT&Tag-seq、RNA/蛋白质相互作用测定以及m6A表观转录组学分析等多组学方法，揭示了ATF3在VSMC中的功能和调控机制。
此外，为了将基础研究发现转化为临床应用，研究者还进行了高通量虚拟筛选，寻找能够靶向ATF3的化合物，并对筛选出的化合物进行了功能验证。
项目研究
ATF3缺失加剧动脉粥样硬化
为了探究ATF3在动脉粥样硬化中的作用，研究者构建了SMC特异性ATF3敲除小鼠模型。这些小鼠在正常饮食和衰老诱导的条件下，表现出加速的动脉粥样硬化进程。具体表现为动脉壁内脂质沉积、纤维组织增生和钙化更加明显，血管壁增厚、变硬，管腔狭窄的程度显著高于对照组。这一结果表明，VSMC中的ATF3缺失会加速衰老诱导的动脉粥样硬化进程，主要是通过促进VSMC的衰老来实现的。
图1 动脉粥样硬化（AS）中的血管平滑肌细胞（VSMCs）
同时表现出衰老迹象和ATF3含量下降
ATF3激活自噬
研究者采用CUT&Tag-seq、RNA/蛋白质相互作用测定以及m6A表观转录组学分析等多组学方法，研究ATF3在VSMC中的作用。结果表明ATF3能够激活ATG7，触发自噬过程。而细胞质中的ATG7又能增强ATF3的核转位，从而建立一个正反馈回路。
图2 ATG7促进ATF3向细胞核的转运
衰老影响ATF3 mRNA稳定性
研究者通过m6A表观转录组学分析，研究衰老对ATF3 mRNA稳定性的影响。实验证明随着衰老过程的加剧，m6A甲基化水平上升，导致Atf3 mRNA稳定性下降。
图3 Terazosin（TZ）通过 ATF3 改善 SAMP8
小鼠的年龄相关表型
特拉唑嗪通过调控ATF３发挥抗衰老的作用
研究者通过高通量虚拟筛选，寻找能够靶向ATF3的化合物，并对筛选出的化合物进行了功能验证。药物特拉唑嗪（Terazosin，TZ）能够减少YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白F2（YTHDF2）与Atf3 mRNA之间的相互作用，从而有助于维持Atf3 mRNA的稳定性。TZ作为一种潜在的治疗策略，有望延缓VSMC的衰老并预防动脉粥样硬化。
图4 TZ在ApoE-/-小鼠中改善与年龄相关的表型
研究结论
血管平滑肌细胞中的ATF3缺失会加速衰老诱导的动脉粥样硬化进程，主要是通过促进细胞衰老来实现的。
多组学研究显示，ATF3能够激活ATG7，触发自噬过程。随着衰老过程的加剧，m6A甲基化水平上升，导致Atf3 mRNA稳定性下降。药物特拉唑嗪能够维持Atf3 mRNA的稳定性。
特拉唑嗪作为一种潜在的治疗策略，有望延缓平滑肌细胞的衰老并预防动脉粥样硬化。ATF3通过协调自噬来保护平滑肌细胞免受衰老的影响，而特拉唑嗪通过稳定ATF3提供了一种可转化的方法来对抗衰老驱动的心血管疾病。
吉满助力
本研究中所用的的ATG7启动子报告基因质粒和转染试剂HG transgene reagent均由吉满生物（Genomeditech）提供。
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原文引用
“The ATG7 gene promoter region, including mutant and wild-type sequences, was cloned into the PGL3-basic vector (Genomeditech, Shanghai, China). See Table S10 for specific sequences. HEK-293T cells were transfected with the constructed vectors using an HG transgene reagent (Genomeditech). Renilla Luciferase-Thymidine Kinase (pRL-TK, TK) was co-transfected into cells as a transfection control.”
文献原文
https://doi.org/10.1002/advs.202502249
文章来源：课题组供稿
