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IL-10:靶向药研发路上的孤勇者
吉满生物
2024-09-25

IL-10自1989年首次被发现,针对它的学术研究已进行了三十余年,尽管遭遇重重挫折,但人们并没有放弃对该靶点药物的研发。


IL10概览


白细胞介素10(IL-10)是一种具有强大抗炎特性的多效细胞因子,能够影响上皮功能并参与过敏和感染等炎症疾病,具有重要的免疫调节功能。其主要由抗原呈递细胞分泌,如活化的T细胞、单核细胞、B细胞和巨噬细胞。

IL-10是一种 37kDa同二聚体,由2个178个氨基酸长的亚基组成。IL-10的生物学功能依赖于与特定受体的结合。与四聚体异二聚体IL-10R结合并诱导下游信号转导。

功能性IL-10R复合体是由两个配体结合亚基IL-10Rα(IL-10R1)和两个辅助信号亚基IL-10Rβ(IL-10R2)组成的四聚体。

图1. 结构示意图


信号通路


当IL-10与IL-10R1和IL-10R2组成的受体复合物结合时,会激活JAK1和Tyk2激酶。这些激酶会磷酸化IL-10R1链内特定的酪氨酸残基(Y446和Y496)。一旦磷酸化,这些酪氨酸残基(及其侧肽序列)就会成为转录激活因子STAT3的临时结合位点。


STAT3通过其SH2结构域与这些位点结合,继而被受体相关的JAKs酪氨酸磷酸化,继而STAT3二聚化入核,激活核内基因的转录翻译,从而增加了抗凋亡和细胞周期进展基因的转录。这些分子共同抑制了例如病原体识别受体(PRR)依赖性炎症反应。

图2. IL-10信号通路


此外,IL-10还可以激活另一个主要存活途径,该途径由PI3K及其下游底物p70S6K和Akt/PKB组成。尽管IL-10的抗炎作用不是通过PI3K介导的,但IL-10促进星形胶质细胞存活或诱导肥大细胞增殖的能力取决于PI3K的激活。


IL-10还会干扰LPS及其受体TLR4的下游信号p38/MAPK通路,从而抑制肿瘤坏死因子的翻译通路(TNF-mRNA)。

在一些研究中,IL-10促进癌细胞生长和存活,包括非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和非小细胞肺癌IL-10过表达与SLE、结核病相关而炎症性肠病、银屑病、哮喘、类风湿性关节炎等疾病与IL-10缺乏相关


IL-10相关疾病


IL-10基因启动子区的三个多态性单核苷酸(-1082(G/A),-819(C/T),-592(C/A))已被证明可改变IL-10 mRNA和蛋白质水平。与对照组相比,患者中等位基因-1082G的高表达与SLE、CD和肿瘤(非小细胞肺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、宫颈癌和口腔癌)有关,并促进这些疾病的病理过程发展。基因型-1082AA在哮喘中更为普遍。819TT基因型与结肠癌患者的低IL-10水平相关。在哮喘、前列腺癌和结肠癌患者中,低IL-10产生基因型-592AA的频率高于对照组。然而,有必要进行额外的研究,以充分了解IL-10多态性与疾病易感性和潜在病理过程的关联。

过度表达(SLE、结核病)和IL-10缺乏(炎症性肠病、银屑病、哮喘、类风湿性关节炎)都可能具有病理生理学意义。因此,中和细胞因子可能是治疗前一组疾病的有效方法,而应用IL-10本身可能有助于治疗后一组疾病。

2020年8月,Science Advances在线发表了题为Extracellular vesicle–encapsulated IL-10 as novel nanotherapeutics against ischemic AKI的研究论文,首次报道了利用细胞外囊泡作为载体递送IL-10治疗急性肾损伤的新型纳米疗法。

此外,IL-10干预可以显著降低RST导致的小鼠抑郁行为,包括快感缺失、自主活动减少、探究行为减少和焦虑样情绪。这个发现深化了人们对抑郁症的认识,另一方面为研制新型抗抑郁药物提供了新的方向。

药物研发现状


全球围绕IL-10开发的产品主要有重组细胞因子、超级细胞因子、各类融合蛋白、细胞治疗产品、基因治疗产品、工程菌微生物疗法产品及疫苗等。



2018年5月,礼来斥资16亿美元收购Armo Biosciences时,最看重的资产就是pegilodecakin。收购时,pegilodecakin已经在进行胰腺癌的3期临床。2019年,其治疗胰腺癌的III期临床因未达主要终点而宣告失败,之后,其治疗肺癌的两个II期临床也终止,一番挣扎之后,这款名噪一时的候选药消失得悄无声息。


图3. Armo Bio被收购时的在研管线


同年,Biotest AG宣布其人源化IL-10单抗BT-063治疗系统性红斑狼疮的2期临床试验结果达主要终点,BT-063在自免疫疾病治疗领域大有可为。然而至今,官网管线中已不见其身影。


此外,包括默沙东的MK-1966、Y-Biologics的YBL010和Cytonus Therapeutics的CA-IL10等十几条管线均已终止开发,不了了之。

虽然困难重重,但还是能看到一些好的消息,今年三月APPLIED MOLECULAR TRANSPORT 在 ECCO '23 大会上展示了口服 AMT-101 2 期 FILLMORE 慢性储袋炎试验的更多数据,证明了 AMT-101 的安全性以及相关的临床意义。FDA已授予 AMT-101 用于治疗储袋炎患者的孤儿药资格。

时至今日,IL-10赛道中多家公司或机构纷纷进入,又纷纷离开,但在这条赛道上仍然有一些选手在坚持奔跑。我们致敬IL-10靶向药研发路上形单影只的孤勇者,期待他们在未来几年取得突破性进展,前行的同时为后辈积累宝贵经验,造福人类。

用心做好细胞,为更好的靶向药

吉满生物科技(上海)有限公司,是位于上海浦东的一家以创新为驱动的工程化细胞系研发公司,基于自有的国内最大报告基因平台、慢病毒平台以及最迅速的药研网资讯平台,目前已构建出700余株现货单克隆细胞系产品,覆盖ROR1/DLL3/SLC39A6/TROP2/BCMA/BDCA/TREM2……200余新药热门靶点,其中有100余靶点开发有对应luciferase reporter方法,更有国内独家/首家CCR8, BDCA, TREM2和GAPR等luciferase的assay平台。点击此处了解产品

产品列表


数据展示

GM-C06719 +H_IL10 Reporter HEK-293 Cell Line+R&D SYSTEMS/217-IL/CF+Recombinant Human IL‑10+dose激活


GM-C30308 :H_IL10RA CHO-K1 Cell Line+GM-C30308+Anti-H_IL10RA hIgG1 Antibody+流式验证结果

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IL-10:靶向药研发路上的孤勇者
吉满生物
2024-09-25

IL-10自1989年首次被发现,针对它的学术研究已进行了三十余年,尽管遭遇重重挫折,但人们并没有放弃对该靶点药物的研发。


IL10概览


白细胞介素10(IL-10)是一种具有强大抗炎特性的多效细胞因子,能够影响上皮功能并参与过敏和感染等炎症疾病,具有重要的免疫调节功能。其主要由抗原呈递细胞分泌,如活化的T细胞、单核细胞、B细胞和巨噬细胞。

IL-10是一种 37kDa同二聚体,由2个178个氨基酸长的亚基组成。IL-10的生物学功能依赖于与特定受体的结合。与四聚体异二聚体IL-10R结合并诱导下游信号转导。

功能性IL-10R复合体是由两个配体结合亚基IL-10Rα(IL-10R1)和两个辅助信号亚基IL-10Rβ(IL-10R2)组成的四聚体。

图1. 结构示意图


信号通路


当IL-10与IL-10R1和IL-10R2组成的受体复合物结合时,会激活JAK1和Tyk2激酶。这些激酶会磷酸化IL-10R1链内特定的酪氨酸残基(Y446和Y496)。一旦磷酸化,这些酪氨酸残基(及其侧肽序列)就会成为转录激活因子STAT3的临时结合位点。


STAT3通过其SH2结构域与这些位点结合,继而被受体相关的JAKs酪氨酸磷酸化,继而STAT3二聚化入核,激活核内基因的转录翻译,从而增加了抗凋亡和细胞周期进展基因的转录。这些分子共同抑制了例如病原体识别受体(PRR)依赖性炎症反应。

图2. IL-10信号通路


此外,IL-10还可以激活另一个主要存活途径,该途径由PI3K及其下游底物p70S6K和Akt/PKB组成。尽管IL-10的抗炎作用不是通过PI3K介导的,但IL-10促进星形胶质细胞存活或诱导肥大细胞增殖的能力取决于PI3K的激活。


IL-10还会干扰LPS及其受体TLR4的下游信号p38/MAPK通路,从而抑制肿瘤坏死因子的翻译通路(TNF-mRNA)。

在一些研究中,IL-10促进癌细胞生长和存活,包括非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和非小细胞肺癌IL-10过表达与SLE、结核病相关而炎症性肠病、银屑病、哮喘、类风湿性关节炎等疾病与IL-10缺乏相关


IL-10相关疾病


IL-10基因启动子区的三个多态性单核苷酸(-1082(G/A),-819(C/T),-592(C/A))已被证明可改变IL-10 mRNA和蛋白质水平。与对照组相比,患者中等位基因-1082G的高表达与SLE、CD和肿瘤(非小细胞肺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、宫颈癌和口腔癌)有关,并促进这些疾病的病理过程发展。基因型-1082AA在哮喘中更为普遍。819TT基因型与结肠癌患者的低IL-10水平相关。在哮喘、前列腺癌和结肠癌患者中,低IL-10产生基因型-592AA的频率高于对照组。然而,有必要进行额外的研究,以充分了解IL-10多态性与疾病易感性和潜在病理过程的关联。

过度表达(SLE、结核病)和IL-10缺乏(炎症性肠病、银屑病、哮喘、类风湿性关节炎)都可能具有病理生理学意义。因此,中和细胞因子可能是治疗前一组疾病的有效方法,而应用IL-10本身可能有助于治疗后一组疾病。

2020年8月,Science Advances在线发表了题为Extracellular vesicle–encapsulated IL-10 as novel nanotherapeutics against ischemic AKI的研究论文,首次报道了利用细胞外囊泡作为载体递送IL-10治疗急性肾损伤的新型纳米疗法。

此外,IL-10干预可以显著降低RST导致的小鼠抑郁行为,包括快感缺失、自主活动减少、探究行为减少和焦虑样情绪。这个发现深化了人们对抑郁症的认识,另一方面为研制新型抗抑郁药物提供了新的方向。

药物研发现状


全球围绕IL-10开发的产品主要有重组细胞因子、超级细胞因子、各类融合蛋白、细胞治疗产品、基因治疗产品、工程菌微生物疗法产品及疫苗等。



2018年5月,礼来斥资16亿美元收购Armo Biosciences时,最看重的资产就是pegilodecakin。收购时,pegilodecakin已经在进行胰腺癌的3期临床。2019年,其治疗胰腺癌的III期临床因未达主要终点而宣告失败,之后,其治疗肺癌的两个II期临床也终止,一番挣扎之后,这款名噪一时的候选药消失得悄无声息。


图3. Armo Bio被收购时的在研管线


同年,Biotest AG宣布其人源化IL-10单抗BT-063治疗系统性红斑狼疮的2期临床试验结果达主要终点,BT-063在自免疫疾病治疗领域大有可为。然而至今,官网管线中已不见其身影。


此外,包括默沙东的MK-1966、Y-Biologics的YBL010和Cytonus Therapeutics的CA-IL10等十几条管线均已终止开发,不了了之。

虽然困难重重,但还是能看到一些好的消息,今年三月APPLIED MOLECULAR TRANSPORT 在 ECCO '23 大会上展示了口服 AMT-101 2 期 FILLMORE 慢性储袋炎试验的更多数据,证明了 AMT-101 的安全性以及相关的临床意义。FDA已授予 AMT-101 用于治疗储袋炎患者的孤儿药资格。

时至今日,IL-10赛道中多家公司或机构纷纷进入,又纷纷离开,但在这条赛道上仍然有一些选手在坚持奔跑。我们致敬IL-10靶向药研发路上形单影只的孤勇者,期待他们在未来几年取得突破性进展,前行的同时为后辈积累宝贵经验,造福人类。

用心做好细胞,为更好的靶向药

吉满生物科技(上海)有限公司,是位于上海浦东的一家以创新为驱动的工程化细胞系研发公司,基于自有的国内最大报告基因平台、慢病毒平台以及最迅速的药研网资讯平台,目前已构建出700余株现货单克隆细胞系产品,覆盖ROR1/DLL3/SLC39A6/TROP2/BCMA/BDCA/TREM2……200余新药热门靶点,其中有100余靶点开发有对应luciferase reporter方法,更有国内独家/首家CCR8, BDCA, TREM2和GAPR等luciferase的assay平台。点击此处了解产品

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数据展示

GM-C06719 +H_IL10 Reporter HEK-293 Cell Line+R&D SYSTEMS/217-IL/CF+Recombinant Human IL‑10+dose激活


GM-C30308 :H_IL10RA CHO-K1 Cell Line+GM-C30308+Anti-H_IL10RA hIgG1 Antibody+流式验证结果

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