吉满生物科技（上海）有限公司

在全球生物制药急速扩张的大背景下，抗体市场规模于2021年首次突破2000亿美元，近5年平均增长率超14%。单抗管线数量连续十年雄踞全球R&D首位，且年复合增长率(CAGR)高达13.1%。（数据来源：毕马威行业分析）

与此同时，ADC药物的火热程度也在飙升，据Evaluate机构报告, 2023年ADC并购和合作活动总额接近1000亿美元。预计到2028年ADC市场将达到近300亿美元。

随着市场热情的高涨，竞争也愈发激烈，各家药企都在努力寻找属于自己的成功路径，研发创新必然是前往成功路径上的重要一环！

抗体FC段工程化改造是抗体药设计的核心技术

抗体的结构决定其作用机制，其Fab段可以识别游离分子(VEGF、TNF等)靶点和细胞表面的受体，决定抗体对外来入侵物如癌细胞等的特异性识别。

而Fc段决定抗体的效应功能，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)，以及补体依赖的细胞毒性作用(CDC)。

Fc工程化改造赋予抗体药物更强的肿瘤杀伤能力和免疫激活能力，近年来有不少研究聚焦于这个领域，相关改造有：C1q介导的CDC改造；FcγR介导的ADCC/ADCP改造 ；此外，Fc工程化改造还有FcRn介导的抗体半衰期延长改造和增强与FcγRIIB的结合。

抗体也是ADC药物开发需要考虑的关键要素

ADC药物兼具单抗和细胞毒素的优点，一旦 ADC 的 mAb 与癌细胞上特异性表达的靶抗原结合，ADC 就会被细胞内吞/内化形成早期内体，随后成熟为晚期内体，最后与溶酶体融合。细胞毒性有效载荷最终通过化学或酶介导在溶酶体中释放，通过靶向 DNA 或微管导致细胞凋亡或死亡。当释放的有效载荷具有渗透性或跨膜性时，它也可能诱导旁观者效应以增强 ADC 的疗效。

此外，ADC的抗癌活性还涉及ADCC、ADCP和CDC作用。一些ADC的抗体的Fab段可以与病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位结合，而FC段与杀伤细胞（NK细胞、巨噬细胞等）表面的FCR结合，从而介导直接杀伤作用。此外，ADC的抗体成分可以特异性地与癌细胞的表位抗原结合，并抑制抗原受体下游的信号转导。

在ADC中，抗体的修饰技术主要分为两类。第一类是修饰可连接的位点，将普通抗体转变为THIOMAB，使得ADC产品连接的毒素数目更加均匀，大大减少了产品中次品的比例。这项技术，实质上解决了ADC生产中的核心问题；而第二类则是糖基化修饰，这又可以分为几个不同的类别。其中，去岩藻糖基化是一种十分有效的最新技术。

糖基化修饰主要通过N297位糖苷修饰时去除岩藻糖来实现。岩藻糖会通过空间位阻阻碍IgG与CD16A的最佳空间结合构象，去岩藻糖即可增强Fc与CD16A的结合能力，提高ADCC效应功能。

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