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ceRNA研究

ceRNA(competing endogenous RNAs) 竞争性内源RNA,通过竞争性结合microRNA来影响microRNA-RNA的转录后调控,揭示了一种RNA间相互作用的新机制。

已知microRNA可以通过结合mRNA导致基因沉默,而ceRNA可以通过竞争性地结合microRNA来调节基因表达。ceRNA可以通过应答元件(microRNA response elements,MREs)microRNA结合从而影响microRNA导致的基因沉默,这揭示了一条RNA->microRNA调节通路的存在,具有重大生物意义。


ceRNA代表一种全新的基因表达调控模式,比起miRNA调控网络,ceRNA调控网络更为精细和复杂,涉及更多RNA分子,包括人工miRNA抑制剂( Artificial miRNA sponges)、假基因(pseudogene)、环状mRNAcircRNA)、病毒RNA抑制剂 (viralmiRNA sponges)和mRNA。(见下图)

■ 人工miRNA抑制剂

  主要有两类:反义寡核苷酸(antimiRs)和构建含有MREs的转基因载体。前者主要是与miRNA几乎完全互补的小单链RNA寡核苷酸,可通过2-O-甲基化或形成一个发夹结构来增强其稳定性。后者可以构建表达3UTRs(富集多个MREs)的基因表达载体,而后在哺乳细胞内的强启动子的作用下进行稳定表达。然而,只有人工miRNA抑制剂在细胞内达到较高水平时,才能发挥有效的竞争miRNA的作用。

■ 假基因

  假基因通常是基因组中与编码基因序列高度同源的非功能性DNA拷贝。因其在一般情况下都不编码蛋白而常被视为“进化垃圾”,但是ceRNA假说使假基因具备了调节功能。第一个在肿瘤中起着调节作用的假基因是PTENP1,它与肿瘤抑制基因PTEN同源,可竞争结合miR-19miR-21miRNA,上调PTEN基因的表达量,抑制肿瘤的生长。

circRNA

  与传统的线性RNA(含有5’和3’末端)不同,circRNA呈封闭环状结构,不受RNA外切酶影响。尽管circRNA是由外显子序列构成,但是一般并不翻译成蛋白,被定义为新型非编码RNA。现已证明具有调控功能的cirRNA有:在中枢神经系统影响miR-7靶标基因活性的cIRS-7CDR1-AS)、影响miR-138功能活性的cir-Sry和在食管鳞癌中影响miR-7miR-17miR-214活性的cir-ITCH

■ 病毒miRNA抑制剂

病毒可通过多种机制来控制宿主基因表达,最新研究表明病毒也可产生非编码RNA来调控S宿主靶基因表达。如在疱疹病毒转染的T细胞中高表达的富含尿嘧啶的HSURs,具有多个宿主miRNA家族(miR-16miR-27amiR-142-3p)的结合位点,可调节目的基因表达水平。此外,逆转录病毒的基因组RNA可作为ceRNA,如HCV5UTR可竞争结合miR-122。不同的是HCV RNA结合miR-122后并没有被降解,且依然能够稳定存在。

mRNA

编码蛋白的mRNA3UTRmiRNA结合位点的高度保守区域,因而也具有反式调节其他mRNA的作用。如肿瘤抑制基因PTENg,该基因不仅在多种肿瘤如恶性胶质瘤、前列腺癌中起调控作用,且可以和其他蛋白编码转录本进行miRNA的竞争结合。

 

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第一步:关系验证

第二步:Luc验证


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