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目前，免疫肿瘤学已成为癌症治疗的一场革命，多数癌症免疫疗法的机理主要针对效应T细胞，靶向激活途径或抑制途径，包括PD-1等免疫检查点抑制剂或CAR-T细胞疗法等，虽然已获得显著疗效，但临床益处仅限于部分患者和某些肿瘤类型，同时存在耐药性和毒性问题，因此，亟需开发下一代癌症免疫疗法。

NK细胞疗法

相较于T细胞疗法，NK细胞疗法可能比T细胞治疗更安全，接受同种异体 NK 细胞输注的患者没有移植物抗宿主反应，CAR-NK 细胞输注不会使循环炎性细胞因子浓度过高，且引发 CRS和神经毒性的可能性较低。

在正常细胞中，NK细胞对其具有耐受性，通过HLA特异性抑制性受体（KIRs和NKG2A）的抑制性信号阻止激活；当应激诱导配体过度表达时，HLA I类表达下调，NK细胞被激活，起到病理细胞杀伤的作用。

抑制性和激活性相互作用对NK细胞功能的精细调节[1]

NK细胞主要的激活受体是天然细胞毒性受体(NCRs)和NKG2D，NCRs包括NKp46、NKp30和NKp44。

NKp46概述

NKp46(NCR1，CD335)是人类NK细胞的主要激活受体，一种46kDa的糖蛋白，由两个C2型的胞外Ig样结构域组成，属于免疫球蛋白(Ig)超家族。

NKp46、NKp30和NKp44的分子结构[2]

NKp46主要在静止和激活的NK细胞、ILC1、粘膜中ILC3的一个亚群(NCR+ ILC3)和一小部分T淋巴细胞上表达。

非NK细胞上表达的NKp46[3]

NKp46在哺乳动物中高度保守，并在NK细胞裂解自体、异体或异种细胞中发挥作用。

NKp46 通过其在跨膜结构域中的正电荷与携带 ITAM 的信号衔接蛋白 CD3 zeta 和 Fc epsilon R1 gamma 结合，从而形成二硫键连接的同二聚体和异二聚体传导信号。NKp46的激活不仅能引起NK细胞的杀伤作用，而且能引起细胞因子、趋化因子的释放，达到杀伤肿瘤细胞的效果。

信号通路[4]

病毒感染细胞

此前研究表明，表达NKp46的NK细胞可以识别被流感或副流感感染的靶细胞，以唾液酸依赖性方式识别流感病毒血凝素和副流感病毒血凝素神经氨酸酶。

NKp46与血凝素结合并被血凝素激活[5]

此外研究发现，NKp46可与单核细胞表面高表达的波形蛋白相互作用，参与NK细胞介导的对感染结核分枝杆菌的细胞溶解攻击。

肿瘤细胞

NKp46经常在人类不同类型实体癌浸润的淋巴细胞中表达。并在多种癌症患者（乳腺癌、肝癌、肺癌、肾癌和转移性黑色素瘤等）中没有显著性下调。这表明NKp46确实是癌症中NK细胞激活受体的一个很好的候选目标。

最新的一项研究，已经确定了外化钙网蛋白(exto-CRT)是一种内质网应激诱导的内源性配体，用于激活自然杀伤(NK)细胞受体NKp46。NKp46与exto-CRT结合驱动NK激活，并促进抗肿瘤NK细胞反应。

The activating natural killer (NK) cell receptor NKp46 binds to externalized calreticulin (ecto-CRT),leading to NK cell degranulation and target cell killing. CRT is usually localized in the endoplasmic reticulum (ER) but gets externalized in response to ER stress.

ER stress is a hallmark of flavivirus infections, cancer development, chemotherapy-induced immunogenic cell death, radiotherapy and senescence.7,8 The authors show that ER stress–induced ecto-CRT serves as a danger-associated molecular pattern, helping NK cells identify and eliminate infected, malignant, stressed or senescent cells. IFN, interferon.[6]

在研格局

目前，布局NKp46的企业并不多，且多处于临床前开发阶段，主要集中于抗体药物和细胞疗法，布局最多的是新一代NK细胞接合剂（NKCE）

IPH6101/SAR443579是一种具有三重功能的抗CD123 NKp46 x CD16自然杀伤细胞接合器（NKCE），通过 Innate 专有的多特异性抗体平台 ANKET构建，靶向AML细胞上的 CD123，并共同接合 NK 细胞上的 NKp46 和 CD16a，主要治疗急性髓性白血病（AML）。

ANKET是 Innate 的专有平台，用于开发下一代、多特异性自然杀伤 (NK) 细胞接合剂以治疗癌症。其三特异性和四特异性 ANKET 技术在临床前模型中有效促进NK 细胞活化、细胞毒性和抑制肿瘤生长。

IPH6401/SAR514是一种 BCMA 靶向 NK 细胞接合剂，基于Innate专有的多特异性抗体平台 ANKET，诱导NK激活受体 NKp46 和 CD16 的双重靶向，以优化 NK 细胞激活。目前正在一项 1/2 期临床试验中进行研究，试验对象为复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM) 和复发/难治性轻链淀粉样变性(RRLCA) 患者。

用心做好细胞，为更好的靶向药

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