2024年9月10日，贝达药业发布公告，其自主研发的注射用 MCLA129 临床试验申请收到国家药监局签发的《受理通知书》(受理号：CXSL2400603)，本次申请适应症为拟用于“晚期实体瘤（包括但不限于野生型结直肠癌、肝癌、头颈鳞癌、胰腺癌、原发不明腺癌以及鳞癌等晚期实体瘤）”。MCLA-129是一种靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体，并具增强的抗体依赖性细胞毒性。
2024年9月18日，CDE 官网显示，百济神州 1 类新药注射用 BG-T187 申报临床。BG-T187 是一款靶向 EGFR 和 c-MET 的三特异性抗体，也是百济神州首个申报临床的三抗新药。
一. 靶点简介
EGFR 是一种跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶，主要作用是通过与表皮生长因子结合，激活下游信号通路，参与细胞生长和增殖的调控。
EGFR也是ErbB家族的成员，该家族包括HER1(ErbB-1,EGFR) 和另外三个成员HER2(ErbB-2),HER3(ErbB-3),HER4(ErbB-4)。
EGFR的分子量约170kDa，为Ⅰ型跨膜蛋白。EGFR分为三区：胞外配体结合区，跨膜区和胞内激酶区。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。
图1 EGFR的蛋白结构及突变位点
EGFR的最主要配体包括：表皮生长因子EGF、TGFα、双调蛋白AR、表皮生长因子EPG，配体结合后可以改变EGFR构象，促使EGFR形成同源二聚体或者与家族中其他成员形成异源二聚体，进而传递下游信号。
二. 作用机制
EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。基因突变、基因扩增、基因重排、表观遗传改变、配体过度表达、受体下游信号通路异常等可导致EGFR发生表达或活性异常，进而导致EGFR家族信号通路的持续激活或增强，从而引发细胞异常增殖，因此，EGFR家族被认为是癌症治疗的重要靶点。
EGFR在大部分实体瘤中呈高表达。最为典型的是非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer，简称NSCLC)。在NSCLC患者中，约有10%-15%的患者存在EGFR突变。这种突变导致EGFR持续活化，进而推动癌细胞的异常快速生长与扩散。此外，乳腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤等也与EGFR的异常活性有关。
图2 EGFR在不同癌种的突变
三. 靶向药物
针对EGFR靶点的治疗主要分为两方面，靶向胞内酪氨酸激酶的小分子抑制剂TKIs，以及靶向胞外区的抗体蛋白。
小分子EGFR TKI通过与三磷酸腺苷（ATP）竞争结合EGFR细胞内的酪氨酸激酶催化结构域，从而抑制EGFR自身磷酸化和下游信号传导。
目前，肺癌已经获批上市的EGFR-TKI靶向药物主要包含第一代、第二代、第三代EGFR-TKI以及EGFR 20ins抑制剂。此外，第四代EGFR-TKI，尚处于临床前研究或临床试验阶段（下表）。
表3 已获批上市的EGFR-TKI靶向药物(截至2024年7月)
四. EGFR与c-MET
在EGFR-TKI已成为EGFRm晚期NSCLC患者治疗标准的背景之下，有约20%-30%的患者接受EGFR-TKI治疗的疗效较差，生存获益难以达到预期。进一步研究发现，合并原发间质-上皮细胞转化因子(MET)异常是导致EGFRm患者对EGFR-TKI治疗无反应或反应时间较短的重要原因。
c-MET为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，可通过PI3K-AKT与MAPK信号通路绕过已被抑制的EGFR，通过旁路激活促进细胞增殖，从而导致EGFR耐药。
五. EGFR与c-MET携手进击双抗
要解决单靶点耐药的问题，使用双特异/多特异性抗体是事半功倍的选择。尤其是靶向多个靶点的多特异性抗体，例如强生的EGFR/c-MET双特异性抗体药物（amivantamab），已被FDA批准上市，通过作用多条信号通路来避免肿瘤的耐药机制。目前已有多个药厂布局EGFR/c-MET双靶点药物开发，其中包括4个双抗药物，1个三抗药物以及2个ADC药物。
EGFR与c-MET之间的相互作用在肿瘤生物学中扮演着复杂而重要的角色。理解这两种受体如何相互调节及其在肿瘤发生、发展、转移中的具体机制，对于开发新的治疗策略具有重要意义。未来在抗肿瘤治疗中，将EGFR与c-MET的联合靶向治疗纳入临床实践，将可能为许多难治性肿瘤患者带来更有效的治疗选择。随着研究的深入，这一领域有望为提高肿瘤治疗效果开辟新的途径。
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产品列表
产品列表（c-MET）
数据展示（部分）
GM-C29969:H_EGFR Reporter Cell Line
使用Recombinant Human EGF蛋白激活验证结果
使用Recombinant Human EGF蛋白激活后，在使用Anti-H_EGFR hIgG1 Antibody(Necitumumab)抗体Block验证结果
使用Recombinant Human EGF蛋白稳定性验证结果
GM-C19964:H_EGFR CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_EGFR hIgG1 Antibody(Necitumumab)
稳定性验证结果
GM-C21327:Cynomolgus_EGFR CHO-K1 Cell Line
使用Anti-EGFR hIgG1 Antibody流式验证结果
GM-87561RP:Human EGFR Protein; His Tag
Human EGFR Protein; His Tag (Catalog#GM-87561RP) was immobilized at 1 μg/ml (100 μL/well). Increasing concentrations of Anti-H_EGFR hIgG1 Antibody(Necitumumab) (Catalog#GM-49155AB) were added.
On SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 95%.
GM-C19962:H_cMET CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_HGFR(Met) hIgG4 Antibody(Emibetuzumab)流式验证结果
GM-C21328:Cynomolgus_cMET CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_HGFR(Met) hIgG4 Antibody(Emibetuzumab)流式验证结果
