靶点专栏
近日，三生国健自主研发的TL1A单克隆抗体（研发代号：SSGJ-627）临床试验申请获国家药品监督管理局受理，成为国内首个申报临床试验的国产TL1A单抗。
目前，全球范围内尚未有针对TL1A的药物获得批准上市，而正在进行临床试验的同类候选药物主要由国外制药公司研发。作为国内国内自免生物药的生力军，三生国健率先在中国市场上对TL1A靶点展开了临床研究，开创了这一领域的先河。
靶点概述
TL1A(TNF样配体1A)也称为TNFSF15，是肿瘤坏死因子家族成员。
TL1A 是一种 2 型跨膜蛋白，可通过与 TNF 同源结构域 (THD) 相互作用自组装成稳定的三聚体。它在不同的免疫细胞中表达，如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞，以及非免疫细胞，例如滑膜成纤维细胞和内皮细胞中表达。
TL1A通过与死亡受体3（DR3）结合并激活下游信号传导，然后调节效应细胞的增殖、激活、凋亡以及细胞因子、趋化因子的产生，参与先天和适应性免疫稳态的维护。
研究发现，TL1A在自免疫疾病中异常表达，并参与类风湿性关节炎、银屑病和炎症性肠病等自身免疫性疾病。TL1A因其独特的作用机制在炎症性反应等方面发挥重要作用。目前，TL1A已成为溃疡性结肠炎、克罗恩病等疾病的新靶点。
TL1A/DR3信号通路
DR3是I型膜蛋白，包含四个半胱氨酸残基、两个潜在的N连接糖基化位点、一个跨膜结构域和一个带有死亡结构域 (DD)的细胞质结构域。sTL1A/DR3 相互作用可以触发两种不同的信号通路，分别引起炎症和细胞凋亡。
首先，DR3 的死亡结构域与细胞质中的接头蛋白 TNFR 相关死亡结构域蛋白 (TRADD) 结合，然后招募 TNFR 相关因子 2 (TRAF2) 和受体相互作用蛋白 1(RIP1) 。这些复合物激活 MAPK(ERK、p38 和 JNK)、NF-κB 和效应激酶 PI3K 信号传导 。最后，激活的信号调节促炎基因的表达并参与免疫相关疾病的发生。
TRADD 与 Fas 相关死亡结构域(FADD) 和 RIP3 结合，然后激活半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶-8 (caspase-8) 形成复合物，进一步激活下游 caspase 通路(例如caspase-3 和-7)和诱导细胞凋亡。当 caspase-8 活性被阻断时，FADD、RIP3、RIP1 和下游效应分子MLKL的组合在磷酸化后形成胞质“坏死体”复合物。然后，MLKL 寡聚到细胞膜上，并导致坏死性细胞死亡，这是一种伴随强烈炎症的细胞死亡形式 。
更多的证据表明，sTL1A 与 DR3 的连接优先诱导淋巴细胞的促炎途径，而不是凋亡。
图1 TL1A/DR3 启动的信号转导
TL1A 与受体 DR3 结合并激活 TRADD 通路。该复合物通过调节TRAF2、RIP1、PI3K、MAPKs、NF-κB等下游通路发挥促炎作用，进而调节细胞因子、趋化因子的分泌。TL1A/DR3 通过 FADD、RIP3、Caspase-8/-3/-7 途径参与促进细胞凋亡和坏死性细胞死亡。NF-κB可以激活c-IAP蛋白，从而负向调节细胞凋亡。
TL1A刺激TH1和TH17途径，这些途径与肠道炎症和纤维化的部位和严重程度有关。此外，TL1A还可以激活成纤维细胞，这些细胞是纤维化的主要来源。因此，TL1A是一种调节粘膜免疫和纤维化的重要因子。
炎症性肠病（IBD）
炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，是一组慢性炎症性肠道疾病，其发病机制与易感基因、免疫系统失调和环境因素有关。
TNF被认为是IBD发病机制中的促炎细胞因子，可刺激急性期时的反应，促进IL-1和IL-6的分泌，增加粘附分子的表达。研究发现，活动期IBD患者的血液、上皮组织和粪便中TNF-α显著升高，其水平与CD患者的临床疾病活动性相关。通过抗TNF-α单克隆抗体阻断TNF-α信号已成为中重度难治性IBD患者的重要治疗方法。
TNF家族成员TL1A也被发现是肠道炎症的关键介质，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通过结合死亡受体3（DR3）发挥其功能，TL1A还可以协同促进IL-4、IL-12和IL-23的产生，并通过Th1、Th2和Th17细胞增加DR3的表达，以促进炎症。
靶向药物研发进展
目前已有多家药企布局TL1A/DR3靶点，在研药物包括单抗和双抗，如PRA023、RVT-3101、和PF-07261271等，主要针对克罗恩病、溃疡性结肠炎等IBD疾病。
全球尚无已上市的TL1A靶点药物；DR3靶点相关药物全球进展较慢，几款药物均处于早期临床阶段。
| 药物名称 | 类型 | 靶点 | 适应症 | 最高研发阶段 | 研发公司 |
PF-06480605 RVT-3101 | 单抗 | TL1A | 溃疡性结肠炎 | 3期 | 罗氏 辉瑞 Roivant Sciences Telavant |
Tulisokibart PRA023 MK-7240 | 单抗 | TL1A | 溃疡性结肠炎、克罗恩病 | 3期 | 默沙东 Prometheus Biosciences |
TEV-48574 TEV574 | 单抗 | TL1A | 溃疡性结肠炎，克罗恩病 | 2期 | 赛诺菲 梯瓦 |
| PF-07261271 | 双抗 | TL1A/IL-12p40 | 炎症性肠病 | 1期 | 辉瑞 |
| SPY230 | 双抗 | TL1A/IL-23 | 炎症性肠病 | 临床前 | Spyre Therapeutics |
| SPY002 | 单抗 | TL1A | 炎症性肠病 | 1期 | Spyre Therapeutics |
| SPY120 | 双抗 | TL1A/α4β7 | 炎症性肠病 | 临床前 | Spyre Therapeutics |
| ABS-101 | 单抗 | TL1A | 炎症性肠病 | 临床前 | Absci |
| FG-M701 | 单抗 | TL1A | 炎症性肠病 | 临床前 | 明济生物/艾伯维 |
| SSGJ-627 | 单抗 | TL1A | - | 临床申请 | 三生国健 |
用心做好细胞，为更好的靶向药
TL1A阻断剂目前已经成为一种治疗炎症性和纤维化疾病的潜在新疗法。
为助力药物研发，吉满生物自主设计并开发了一系列稳定表达TL1A/DR3细胞系、报告基因检测细胞系以及一系列高特异性、高灵敏性单克隆抗体
除此之外，吉满生物还可提供高活性TL1A重组蛋白，可满足客户在动物免疫、抗体筛选以及表位鉴定等不同场景中的需求，所有产品均已通过严格的质量监测。(咨询吉满客服同微信：18916119826）
产品列表
| 货号 | 名称 | |
| 细胞 | GM-C30290 | H_TNFRSF25(DR3) Reporter Jurkat Cell Line |
GM-C30289 | H_TNFSF15(TL1A) Reporter Cell Line | |
GM-C30291 | Mouse_TNFRSF25(DR3) Reporter Jurkat Cell Line | |
GM-C19170 | H_TNFSF15(TL1A) CHO-K1 Cell Line | |
GM-C30285 | H_TNFSF15(TL1A) HEK-293 Cell Line | |
GM-C30286 | Cynomolgus_TNFSF15(TL1A) HEK-293 Cell Line | |
GM-C31356 | Mouse_TNFSF15(TL1A) HEK-293 Cell Line | |
GM-C28600 | H_TNFRSF25(DR3) CHO-K1 Cell Line | |
GM-C30288 | H_TNFRSF25(DR3) HEK-293 Cell Line | |
| 蛋白 | GM-84079RP | Human TL1A Protein; His Tag |
GM-84080RP | Cynomolgus TL1A Protein; His Tag | |
| 抗体 | GM-58913AB | Anti-TNFRSF25(DR3) hIgG1 Antibody(PTX-35) |
GM-30140AB | Anti-H_TNFSF15(TL1A) hIgG4 Antibody | |
GM-58915AB | Anti-H_TNFSF15(TL1A) hIgG1 Antibody(Tulisokibart、PRA-023) | |
GM-59479AB | Anti-H_TNFSF15(TL1A) hIgG1 Antibody(PF-06480605) |
细胞产品验证数据（部分）
GM-C30290：H_TNFRSF25(DR3) Reporter Jurkat Cell Line
使用Human TL1A Protein激活验证结果
使用Human TL1A Protein激活后再用Anti-H_TNFSF15(TL1A)（PRA-023）block验证
使用Anti-TNFRSF25(DR3) hIgG1 Antibody(PTX-35)
流式验证结果
Human TL1A Protein 稳定性验证结果
GM-C19170：H_TNFSF15(TL1A) CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_TNFSF15(TL1A) hIgG1 Antibody(Tulisokibart)流式验证结果
蛋白产品数据展示
GM-84079RP：Human TL1A Protein; His Tag
On SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 90%.
Human TL1A Protein; His Tag (Catalog#GM-84079RP) was immobilized at 5 μg/ml (100 μL/well). Increasing concentrations of Anti-H_TNFSF15(TL1A) hIgG1 Antibody (Tulisokibart、PRA-023) (Catalog#GM-58915AB) were added.
Human TL1A Protein; His Tag (Catalog#GM-84079RP) was added into H_TNFRSF25(DR3) Reporter Jurkat Cell Line (Catalog#GM-C30290), and stimulates TL1A/DR3 signals.
Neutralization assay shows that the stimulate effect of 10 ng/mL Human TL1A Protein; His Tag (Catalog#GM-84079RP)was inhibited by increasing concentration of Anti-H_TNFSF15(TL1A) hIgG1 Antibody (Tulisokibart、PRA-023)(Catalog#GM-58915AB).
GM-84080RP：Cynomolgus TL1A Protein; His Tag
On SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 90%.
Cynomolgus TL1A Protein; His Tag (Catalog#GM-84080RP) was immobilized at 5 μg/ml (100 μL/well). Increasing concentrations of Monoclonal Anti-H_TNFSF15(TL1A) hIgG1 Antibody(Tulisokibart、PRA-023) (Catalog#GM-58915AB) were added.
Cynomolgus TL1A Protein; His Tag (Catalog#GM-84080RP) was added to H_TNFSF15(TL1A) Reporter Cell Line (Catalog#GM-C30289), and stimulates TL1A/DR3 signals.
联系我们
吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近500个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。
