文献解析
2026.06.03
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是以骨髓微环境（BMM）中恶性浆细胞克隆性增殖为特征的疾病，也是第二常见的血液学恶性肿瘤。
尽管目前免疫治疗策略提高了患者总生存率，但复发和难治性MM仍然是一大临床挑战，大多数患者最终会产生治疗耐药性。
骨髓微环境中的肿瘤细胞与巨噬细胞之间的“代谢-表观遗传”共生关系在免疫逃避和耐药中发挥着关键作用。因此，探索靶向糖酵解-乳酸-组蛋白乳酸化级联反应的治疗策略是目前亟待解决的难题。
文献来源
近期，团队开发了一种基于铜的纳米调节剂 NanoCURE（Cu-activated Reprogramming Eraser），在体内外模型中通过重塑微环境代谢与表观遗传，成功逆转了免疫耐受。
该研究发表在国际期刊《ACS Nano》上，通讯作者为董雪研究员、张曦教授以及陈小元院士。
项目研究
结合肿瘤微环境特性，该团队构建了骨髓靶向的 NanoCURE 药物系统以克服微环境中的免疫抑制。
一方面，研究人员将乳酸氧化酶（LOx）和临床获批的蛋白酶体抑制剂硼替佐米（BTZ）共包载于肿瘤激活的Cu2+纳米组装体中。
为了突破内在的骨髓-血液屏障并实现精准递送，NanoCURE 表面修饰了透明质酸-阿仑膦酸（HA-Ald），这使得纳米药物能够“劫持”血液循环中的单核/巨噬细胞，并通过 CXCR4/CXCL12 介导的趋化作用主动归巢至骨髓。
分子机制上，NanoCURE 展现出了优异的“双重打击”作用。
一方面，LOx原位消耗了过量的乳酸，减少了组蛋白乳酸化的底物；另一方面，释放的Cu2+通过与组蛋白H3残基高亲和力结合，直接阻断组蛋白乳酸化。
在此基础上，NanoCURE 还协同抑制了上游的 Akt/mTOR/c-Myc 信号轴，彻底破坏了导致耐药的“代谢-表观遗传”正反馈环路。
此外，释放的Cu2+会触发活性氧（ROS）的过量产生，导致线粒体功能障碍，进一步放大表观遗传干扰。这些机制协同作用，成功逆转了促肿瘤的M2型巨噬细胞向抗肿瘤的M1型极化，显著增强了BTZ的治疗效果。
考虑到全身给药的安全性，该研究在原位异种移植小鼠模型中证实，NanoCURE 具有极高的生物安全性。该系统在实现骨髓精准富集的同时，保持了极低的全身铜水平，不仅保留了造血系统的完整性，且未观察到明显的器官毒性。
研究结论
陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）血液病医学中心团队通过构建靶向骨髓的 NanoCURE 纳米调节剂，提出了一种创新的“载体即药物（carrier-as-drug）”平台策略。
NanoCURE 通过靶向“糖酵解-乳酸-乳酸化”轴，实现了原位“代谢-表观遗传-免疫”重编程。
该研究为克服复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗耐药性提供了极具前景的策略，也为其他血液学恶性肿瘤的治疗带来了新的启示。
原文引用
“ARD-luc (expressing the luciferase gene)cell was
obtained from Genomeditech Co.,Ltd.(Shanghai,China)."
文献原文
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c21396
来源：课题组供稿
