吉满生物科技（上海）有限公司

超重/肥胖，成为多种疾病发展和失控的主要风险因素，包括心血管疾病、糖尿病和某些癌症。

据统计，2021年全球成年糖尿病患者人数已达5.37亿，其中中国糖尿病患者2021年已达1.41亿，位居全球第一；预计2030年全球数据将增长至6.43亿，占总人口比例为11.3%。数据来源：International Diabetes Federation (IDF 10th edition)

据摩根士丹利预测，到2030年，全球肥胖市场将达到770亿美元，降糖/减重已成为制药领域最为火热的赛道。尽管已有新兴疗法逐渐出现，例如司美格鲁肽为代表的GLP-1类药物，但医药市场对其他机制的替代疗法或增益疗法的需求仍然十分迫切。胰淀素（amylin）无疑成为席卷降糖减重百亿美元市场的下一个新疗法。

关注重磅新靶点胰淀素

胰淀素（amylin）是由37个氨基酸组成的饱腹感多肽激素，存储在胰腺β细胞中，当营养物质输送到小肠时，胰淀素将与胰岛素一起被β胰腺细胞释放到分泌到血液中，和胰岛素水平同步升高和降低。它可以让我们及时产生饱腹感，避免过度饮食，从而减少能量摄入。同时，胰淀素也能帮助我们增加机体能量代谢，减少脂肪组织重量。

胰淀素的这些代谢调节功能均是由胰淀素受体 (Amylin receptors, AMYRs) 介导完成的，因此，这类受体成为了治疗糖尿病和肥胖症的重要药物靶标。

胰淀素受体是一类特殊的蛋白异二聚体，由降钙素受体(CALCR/CTR)和受体活性修饰蛋白(RAMPs)形成的复合物。RAMPs是一系列I型单跨膜蛋白，它们与G蛋白偶联受体形成异源二聚体，分为三种亚型：RAMP1，RAMP2和RAMP3；这三个RAMP具有相似的基本结构，但氨基酸序列中只有约30%的同一性。CALCR和RAMP1形成的复合物AMY1，CALCR和RAMP2形成的复合物AMY2，CALCR和RAMP3形成的复合物AMY3。

胰淀素相关药物进展

胰淀素已被FDA批准用于降糖治疗，除能抑制胰高血糖素分泌、改善瘦素应答从而调节餐后血糖外，还可抑制食欲、增加饱腹感、减少能量摄入，以及抑制胃酸分泌，延缓胃排空。

在研格局

短效胰淀素类似物Pramlintide是首个获批用于糖尿病管理的合成胰淀素类似物，由丹麦公司Zealand Pharma开发，具有类似于GLP-1RA的减肥效果。这种药物通过模拟天然胰淀素的作用机制，参与调控食欲、减缓胃排空速度以及改善血糖控制。然而其疗效有限且与恶心和低血糖等副作用相关，妨碍其在临床上的广泛使用。

有前景的新型药物Cagrilintide是一种新型长效胰淀素类似物，在二期临床试验中，每周一次给药方案下的Cagrilintide呈现出剂量依赖性的体重减轻作用，其效果介于6%至10.8%之间，相比之下，同样为3毫克剂量的利拉鲁肽带来的体重减轻为9%，而安慰剂组则只有3%的减轻幅度。

组合疗法CagriSema协同增效是一种结合了semaglutide(一种GLP-1受体激动剂)和cagrilintide(一种长效胰淀素类似物)的双重疗法。目前正在进行2型糖尿病和肥胖治疗的临床3期研究。此前CagriSema治疗2型糖尿病的2期临床结果显示：患者平均体重减轻了 15.6%，超过一半的患者体重减轻≥15%，减重效果优于司美格鲁肽单药治疗；平均HbA1c较基线降低 2.18%，89% 达到HbA1c目标，降糖效果也优于司美格鲁肽单药。

口服新药Amycretin效果显著

今年3月，诺和诺德又公布了其新型实验性减肥药物Amycretin的早期试验数据。新一代胰岛素Amycretin，是一款GLP-1R和胰淀素受体的长效协同激动剂，正在开发皮下注射（每周一次）和口服（每天一次）两种剂型，目前拟开发适应症为肥胖。

一项包含16位患者的口服amycretin小型1期试验表明，患者在接受治疗12周后其体重下降幅度达13.1%，相较之下，安慰剂组患者的体重下降幅度仅为1.1%。此外，amycretin展现良好的药代动力学特性，以及与其所开发的GLP-1类疗法类似的良好安全性、耐受性以及不良反应。此外，诺和诺德关于皮下注射 amycretin 的 I期临床也正在进行，预计将于2025年获得数据读出。