胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂临床优势明显，一直是糖尿病和减重领域的研究热点，也是目前全球市场占有率最高的非胰岛素类糖尿病药物，以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的重磅单品频出，重点布局2型糖尿病、肥胖等患者基数较大的慢性病领域，全球年销售额快速攀升。
市场研究机构数据显示，2020年全球GLP-1类药物市场规模约131亿美元，主要由诺和诺德和礼来占领，两家公司合计占比95%左右，也让礼来和诺和诺德登上了全球前二大市值药企，两者市值分别为7189.2亿美元、5493.95亿美元。未来长效GLP-1类药物市场规模将快速扩增，预计2025年全球GLP-1类药物市场规模将增至282亿美元，2030年增至407亿美元。
GLP-1单靶点竞争非常激烈，近一半产品是GLP-1单靶点，单度拉糖肽、司美格鲁肽的生物类似药就十几个。目前多靶点GLP-1类药物显示出疗效更佳，所以多靶点布局已然成为新风向，将是GLP-1药物做出差异化优势的突破口之一。
GLP-1R在人体的血糖平衡调节、脂肪代谢、食物摄入等过程中起到关键调节作用，除此之外，胰高血糖素受体(GCGR)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GIPR)、成纤维细胞生长因子21受体(FG21R)等也在这些代谢过程中扮演了重要的角色。
靶点概述
一、GLP-1R
胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)是在胰腺细胞和大脑神经元上发现的一种受体蛋白。在人类中，它是由位于6号染色体上的GLP1R基因合成的。
GLP-1R是一种多效性偶联受体，N端识别特异性的配体，通过与多种G蛋白(Gαs、Gαi、Gαo和Gαq/11)偶联来调控细胞通路。当与GLP-1(7-37)结合后，G蛋白α亚基与β、γ亚基解离，Gαs蛋白偶联，激活腺苷环化酶(cAMP)，促使cAMP在细胞内含量升高并增加蛋白激酶A(PKA)的含量，激活下游信号通路，引起胰岛素基因转录增加。被激活的GLP-1R刺激腺苷酸环化酶通路，导致胰岛素合成和胰岛素释放增加。因此，GLP-1R一直是开发治疗糖尿病药物(通常称为GLP1R激动剂)的目标。
二、GIPR
GIPR(Gastric inhibitory polypeptide receptor，胃抑制肽受体)是GIP的受体，是具有7个跨膜域的G蛋白偶联受体。GIP通过与GIPR的作用，来调节机体的能量代谢，特别是肠促胰素效应。研究表明GIPR在调控胰岛素分泌、血糖和脂代谢方面扮演着重要的角色，对维持正常的代谢状态至关重要。
目前GLP-1受体激动剂(GLP1RA)类药物,已经被确定在治疗T2D以及肥胖中有积极的疗效，同时靶向葡萄糖依赖性胰岛素性多肽受体(GIPR)，可以进一步增加代谢益处，同时尽量减少不良事件。重要的是，这种方法已经增强了T2DM患者的血糖控制和前所未有的体重减轻，表明GIPR可以作为一个有效的靶点。
三、GCGR
胰高血糖素是一种线性肽，含有29个氨基酸。它由胰岛细胞分泌，主要作用于肝细胞。
GCGR是一种主要存在于胰岛β细胞和肝细胞中的G蛋白偶联受体(GPCR)。激活GCGR和GLP1R促进胰岛β细胞胰岛素分泌。胰高血糖素与β细胞上的GCGR和GLP1R结合，激活的受体与G蛋白Gαs结合。这导致腺苷酸环化酶激活和cAMP形成。葡萄糖与GLUT2结合，增加ATP水平和细胞内钙浓度，增强胰岛素胞外分泌。细胞内cAMP水平的增加激活PKA，这也促进胰岛素胞外分泌。目前临床研究表明，关于GCGR的小分子拮抗剂、针对GCGR的单克隆抗体(mAb)和降低受体表达的反义寡核苷酸可以通过抑制胰高血糖素的作用来降低血糖水平。
四、FGF-21
成纤维细胞生长因子(FGF)家族蛋白在细胞增殖、分化、发育和代谢等方面发挥着多种作用。其中，两个经典成员(FGF1和FGF4)和两个内分泌成员(FGF19和FGF21)是全身能量稳态、糖/脂代谢和胰岛素敏感性的重要调节因子。临床前研究一致证明了这些FGFs在治疗肥胖、糖尿病、血脂异常和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)方面的治疗益处。近来研究证实，FGF21可能成为代谢性疾病预防和康复的有效靶标之一，广泛应用于肝脂、糖脂代谢等代谢性疾病以及心血管疾病的预防与康复。
双靶点在研格局
目前，全球在研的多靶点激动剂大部分集中在GLP-1/GIPR、GLP-1/GCGR领域。其中，GLP-1/GIPR领域由礼来的替西帕肽领衔，已获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市。或许由于礼来在GLP-1/GIPR领域的领先优势，其他跨国药企的布局似乎更偏向于开发GLP-1/GCGR双重受激动剂。
全球GLP-1R双靶点激动剂在研格局 | 来源：药研网整理
GLP-1R/GIPR双靶点代表：礼来、Carmot等
目前只有礼来的替西帕肽(Tirzepatide)上市，其他产品在临床2期和临床1期。研发靠前的企业有礼来、安进、Carmot 、Viking等。礼来除了替西帕肽外还有一款同款产品LY-3493269在临床1期。Carmot 两款CT-868和CT-388进展均至临床2期，CT-868是一款日制剂且适应症针对1型和2型糖尿病，而CT-388是一款周制剂且针对2型糖尿病。
Carmot 两款CT-868和CT-388进展均至临床2期，CT-868是一款日制剂且适应症针对1型和2型糖尿病，而CT-388是一款周制剂且针对2型糖尿病。
Viking的VK-2735用于治疗肥胖和NASH，3月26日，Viking 宣布GLP-1R/GIPR双重激动剂VK2735口服片剂用于肥胖患者的I期多剂量递增（MAD）研究取得积极结果。该公司计划在今年晚些时候启动VK2735口服配方治疗肥胖症的2期试验。
相较国外生物公司，国内企业也在积极布局GLP-1R/GIPR双重激动剂，研发进度在早期。HDM1005 是华东医药自主研发的 1 类新药 ，是一款GLP-1R/GIPR 双靶点长效多肽类激动剂。3 月 18 日，CDE 官网显示，华东医药 GLP-1R/GIPR 双靶点长效多肽类激动剂 HDM1005 首次启动临床。
GLP-1R/GCGR双靶点代表：IBI362
GLP-1R/GCGR双靶点领域有信达生物、勃林格殷格翰等企业率先着手布局。处于最高研发阶段的是信达生物的IBI362。2月7日，CDE官网显示，信达生物玛仕度肽（IBI362）注射液上市申请获受理，用于治疗肥胖症患者。玛仕度肽是全球首个申报上市的GLP-1R/GCGR双重激动剂，是具有创新作用机制的新一代减重药物。信达预计玛仕度肽将于 2024 年底或 2025 年初获批上市。
目前，玛仕度肽4mg和6mg在中国超重或肥胖（GLORY-1）受试者和2型糖尿病（DREAMS-1和DREAMS-2）受试者中的三项3期注册研究正在进行中。
三靶点在研格局
不仅是双靶点激动剂，GLP-1/GIPR/GCGR三靶点激动剂也有可能表现出更强劲的疗效，礼来的Retatrutide进展最快，目前处于Ⅲ期临床试验阶段。韩美制药的HM15211也处于Ⅱ期临床试验阶段。诺和诺德的NN9423、赛诺菲的SAR441255均处于Ⅰ期临床试验，另一家本土药企联邦制药的UBT251也进入了Ⅰ期临床试验。
此外，GLP-1还有与GCGR、FGF21R、GLP-2R等结合成单分子的双受体、三受体激动剂的可能性。GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶点目前只有道尔处于临床1期研究阶段。
全球GLP-1R三靶点激动剂在研格局 | 来源：药研网整理
GLP-1R三靶点激动剂代表：retatrutide、MWN101
礼来在研的Ⅲ期临床新药retatrutide属于GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂。该药的Ⅱ期临床试验显示，肥胖患者在接受了大约一年的治疗后，体重减轻了24%。相比之下，Wegovy在治疗68周时，患者体重减轻了15%；Zepbound在治疗88周时，患者体重减轻了26%。目前，礼来也正在加速推进retatrutide的III期TRIUMPH系列研究，共包括4项关键注册性试验，旨在评估retatrutide用于肥胖和超重患者的慢性体重管理、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和膝关节骨关节炎（OA）的安全性和有效性。
乐普生物的参股企业民为生物的GLP-1/GCG/GIP-Fc融合蛋白MWN101，也加入了“战局”。3月11日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，民为生物启动了MWN101对比司美格鲁肽治疗2型糖尿病的Ⅱ期临床试验。该产品是国产首款GLP-1/GCG/GIP-Fc融合蛋白，也是第3款挑战司美格鲁肽的国产GLP-1药物。
从目前形势来看，GLP-1药物市场不断扩增，庞大的市场致使各企业对于GLP-1类药物研发热情高涨，近年来管线数量持续增加。除此以外，由于全球GLP-1管线众多，所以众多企业努力寻求管线的差异化，多靶点、联合用药以及多适应症的开发则成为了众多企业破局法宝。
用心做好细胞，为更好的靶向药
吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。点击此处了解产品
GLP1R/GCGR/GIPR/FGF21 产品列表
部分结果数据展示
GM-C25537：H_GLP1R Reporter HEK-293 Cell Line
使用GLP-1(7-37)(MCE/HY-P0055)药物稳定性验证结果
GM-C35007：H_GLP1R HEK-293 Cell Line
使用Anti-H_GLP1R hIgG1 Antibody(glutazumab)抗体稳定性验证结果
GM-C33299：H_GLP1R CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_GLP1R hIgG1 Antibody(glutazumab)抗体稳定性验证结果
GM-C24030：H_GIPR Reporter HEK-293 Cell Line
使用GIP药物稳定性验证结果
GM-C35006：H_GIPR HEK-293 Cell Line
使用Anti-H_GIPR hIgG1 Antibody(AMG-133)抗体流式验证结果
GM-C35005：H_GIPR CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_GIPR hIgG1 Antibody(AMG-133)抗体流式验证结果
GM-C35725：H_GCGR HEK-293 Cell Line
使用Anti-H_GCGR hIgG2 Antibody(volagidemab)抗体流式验证结果
GM-C35726：H_GCGR CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_GCGR hIgG2 Antibody(volagidemab)抗体流式验证结果
