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2024年9月11日，再生元制药公司Michael E. Dunn通讯在《Nature》发表论文“Agonist antibody to guanylate cyclase receptor NPR1 regulates vascular tone”，研究了靶向利钠肽受体1（natriuretic peptide receptor 1, NPR1）在心力衰竭（HF）中的潜在治疗意义。该研究强调了NPR1在调节血压和静脉张力方面的重要性，并介绍了REGN5381，一种旨在激活NPR1的新型单克隆抗体。

心力衰竭（HF）

心力衰竭（心衰）是一种临床综合征，其特征为典型症状（如呼吸困难、踝关节肿胀、疲劳），可能伴有由结构和/或功能性心脏异常引起的体征（例如，颈静脉压升高、肺爆裂音、外周水肿），导致静息或压力期间心输出量减少和/或心内压升高。

据了解，心力衰竭影响全球超过6400万患者。中国心衰流行病学调查的最新结果显示，35岁以上居民的患病率为1.3%，估计现有心衰患者约890万，与2000年调查比较，患病人数增加了近500万。在心力衰竭患者中，心肌细胞会释放心房利钠肽和脑利钠肽来保护心脏，这些肽通过NPR1受体激活其下游信号通路，帮助降低静脉压力并改善心脏功能。

靶点简介

利钠肽（Natriuretic Peptides，NPs）家族包括A型利钠肽（Atrial Natriuretic Peptide，ANP）、B型利钠肽（B-type Natriuretic Peptide，BNP）、C型利钠肽（C-type Natriuretic Peptide，CNP)等。ANP主要由心房肌细胞分泌，BNP主要由心室肌细胞分泌，CNP主要由血管内皮细胞分泌。利钠肽的主要生理作用是利尿排钠、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、扩张血管等。

利钠肽系统的主要组分均参与血压的调控。

既往研究显示，NPs可通过结合心房利钠肽（ANP）和B型利钠肽（BNP）的受体-利钠肽受体 1（natriuretic peptide receptor1，NPR1），激活下游鸟苷酸环化酶，促进环鸟苷磷酸（cGMP）的合成以增加其水平。cGMP是下游信号级联的第二信使，可产生包括利钠、利尿、舒张血管等在内的作用，从而有助于降低血压。

此前已有动物试验发现，敲除小鼠 NPR1 基因可导致血压升高（与野生型相比升高 35～45 mmHg），杂合子敲除小鼠易罹患盐敏感性高血压风险。基于众多基础研究，在一定程度推测NPR1激动剂可发挥降压作用。

在研进展

在该靶点的布局上，目前主要是重组人脑利钠肽（rhBNP）类激动剂药物，它是利用基因重组技术生产的人脑利钠肽或其类似物，与内源性BNP具有相同或更好的生物活性，目前已有3种药物上市均是治疗心衰：

一、1999年:第一种NPR1激动剂Carperitide（卡培立肽）在日本上市，是最早用于急性心衰的多肽类药物；

二、2001年:FDA批准重组人脑利钠肽类药物奈西利肽上市，用于治疗急性心衰；

三、2005年:我国拥有自主知识产权的I类新药-重组人脑利钠肽（心活素）上市。

目前还有多种NPR1靶点药物：RENG-5381、PL3994、XXB750等药物临床进度相对较快。

心衰以外相关适应症

高血压

在针对高血压适应症的NRP1靶点布局上目前有诺华、再生元等企业。此外，美国Palatin Technologies 制药公司研发的PL-3994 是一种新型选择性利钠肽受体激动剂，临床试验证明其对重组人、狗或大鼠 NPR-A、人类NPR-C 均具有高亲和力，而对人类 NPR-B 没有作用。PL-3994与天然NP配体ANP和BNP不同，其对清除受体 NPR-C的亲和力低于 NPR-A。而国内暂未有药企布局这一领域。

2023 年11月，诺华于投资者会议上公布了一项有关XXB750的Ⅰ期临床数据。数据显示XXB750能够将SBP平均降低18mmHg 。同时能在24h内持续降低血压并在夜间也能够改善血压下降情况。研究评价了 XXB750 降压疗效、安全性、耐受性、药代动力学，为今后确定药物安全有效剂量、给药方式等奠定基础。

肾脏疾病

2024年7月8日，华中科技大学同济医学院附属同济医院的曾锐教授、姚颖教授和徐钢教授研究团队，于《Nature Communications》发表了一篇突破性研究文章，题为"Targeting the transmembrane cytokine co-receptor neuropilin-1 in distal tubules improves renal injury and fibrosis"。该研究揭示了NRP1作为肾脏疾病潜在治疗靶点的证据，为今后AKI及慢性肾脏损伤的治疗提供了新的研究方向。

心衰治疗新策略：再生元REGN5381

目前，心力衰竭的传统疗法多依赖于ANP和BNP的持续输注，但因其半衰期短和需住院治疗，限制了其广泛应用。REGN5381的使用则可能改变这一局面，同时避免了利尿等副作用，可能成为一种有效的长期管理解决方案。

再生元REGN5381，是一种旨在激活NPR1的新型单克隆抗体。这种抗体展现出显著的前景：

REGN5381的首次临床试验招募了48名健康成年人，随机分为不同剂量组，接受单次静脉注射REGN5381或安慰剂。在最高剂量（100mg）下，REGN5381治疗组的收缩压下降了6-9mmHg，且这一效果持续72小时。此外，试验结果还表明，REGN5381与心率适度增加、脉压缩小和每搏输出量减少相关，同时伴有尿液中cGMP水平的升高，但不会增加参与者的排尿量。

试验中未发现严重的不良反应，REGN5381总体耐受性良好，常见的不良反应为体位性眩晕、直立性低血压等，但这些反应与剂量无关。