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研究背景

狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)中最为严重的器官病变，致死率极高，病理表现为肾间质淋巴细胞浸润及间质纤维化、肾脏微血管损伤、肾小管萎缩及硬化等，最终导致肾脏衰竭。近年来，SLE的治疗已从使用羟基氯喹、糖皮质激素和常规免疫抑制剂等转向生物制剂。2021年获批的Saphnelo是首个I型干扰素(IFN)受体拮抗剂，也是唯一一个适应症不限于高疾病活动度SLE患者的生物制剂。

干扰素调节因子(IRFs)是一类通过干扰素信号通路调节免疫应答的转录因子，包括IRF1-IRF9。其中，表达在免疫细胞中的IRF4对免疫细胞的成熟和分化至关重要。有研究表明，在SLE患者中，IRF4的差异表达可以反映与临床指征和治疗结果相关的基因表达特征。然而，关于LN中病灶处IRF4的表达与靶器官的病理以及药物疗效的内在关联仍有待进一步阐明。

文献来源

2023年5月22日，中国科学院上海药物研究所左建平、林泽民联合上海中医药大学何世君、上海交通大学仁济医院沈南团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Repression of Interferon Regulatory Factor-4 (IRF4) Hyperactivation Restricts Murine Lupus”的研究论文，作者提出IRF4可作为监测LN疾病进展的标志物，抑制免疫细胞中IRF4的表达有望成为治疗LN的有效策略。

研究结果

对SLE患者和MRL/lpr小鼠的肾脏样本进行转录组学分析发现，IRF4是SLE患者和小鼠共有的唯一差异表达基因(DEG)。研究人员发现，与健康人群相比，LN患者肾脏以及外周血T、B细胞中IRF4的表达显著升高。相关性分析结果表明，MRL/lpr小鼠肾脏IRF4的表达水平与蛋白尿、抗dsDNA抗体、抗心磷脂抗体的水平以及浆细胞、生发中心B细胞、Th17细胞的比例呈现正相关。此外，研究人员使用IRF4的抑制剂Trametinib和Enzastaurin以及借助腺相关病毒(AAV)抑制IRF4的表达后，均显著缓解了狼疮小鼠的疾病进程。

体外研究表明，PNS、SM934、Trametinib和Enzastaurin均能剂量依赖性的降低T、B细胞中IRF4的表达，抑制Th17细胞的分化以及LPS诱导的B细胞产生IgG。值得注意的是，干扰Naïve CD4+ T 细胞中IRF4的表达后也能抑制Th17细胞的分化，且效果与PNS、SM934、Trametinib和Enzastaurin相当。