靶点专栏
近年来，大麻素受体CB1与药物发展的研究受到了国内外科学家的关注。
斯坦福大学与圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员设计了一种新型化合物，有望用于慢性疼痛治疗。该化合物靶向1型大麻素（CB1）受体——这些蛋白分布在全身细胞表面，能够结合体内自然产生或源自大麻等植物的化学成分。
文献研究
在3月5日发表于《Nature》的论文中，研究团队展示了该化合物在小鼠模型中能有效缓解多种类型的疼痛，同时不会引发CB1受体常见的精神活性副作用，也不会导致耐受性形成。
项目研究
研究团队通过合理设计新一代CB1激动剂，以减少中枢副作用和耐受性，同时保持高效镇痛作用。分子动力学模拟揭示了CB1受体中的隐性结合口袋，其中带负电的D1632.50残基可调控信号偏向性。基于这一发现，研究人员在激动剂上引入正电荷官能团，使其与该位点相互作用，从而优化选择性和疗效。
研究结论
以高效SCRA MDMB-Fubinaca（FUB）为模板，研究团队设计了一系列新的CB1配体，其中领先化合物VIP36通过烷基链与末端胍基延伸至隐性口袋。实验结果显示，VIP36相较于FUB，显著降低了β-arrestin-2信号激活，同时保持高亲和力和G蛋白介导的效能。冷冻电镜研究与构效关系分析揭示了CB1受体此前未知的构象状态及其独特的信号特性。
Cnr1过表达具有抗焦虑作用
VIP36在动物模型中展现出强效的外周CB1受体依赖性镇痛作用，并且耐受性极低。常见的中枢CB1副作用（如体温下降、僵直、镇静等）仅在镇痛剂量的100倍时才明显出现。这一研究不仅提供了有望安全有效治疗慢性疼痛的新型CB1激动剂，也为解析大麻素受体的信号调控机制提供了强有力的工具，并可能推广至其他G蛋白偶联受体（GPCR）研究领域。
靶点概述
大麻素受体1（Cannabinoid receptor 1，CB1R或CB1、CNR1）是一种G蛋白偶联的大麻素受体，在人类中由CNR1 基因编码。并于1988年通过测定和表征被发现，并于1990年首次克隆。它是内源性大麻素系统（ECS）的重要组成部分，属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族。
CNRl基因位于6q14-q15染色体，包含4个外显子和3个内含子，编码的蛋白CB1R由473个氨基酸组成，N端117位氨基酸形成胞外区，C端401-473位氨基酸构成胞内区，中间有七次跨膜（图1）。胞外区还含有七次跨膜形成的三个亲水性结构域：e1、e2及e3，其中e2被认为是与大麻类物质结合的功能域。大麻素类物质作用于CNR1后，会激活多重细胞内信号转导通路，发挥各种生理和病理功能。
CNR1的结构
CB1生物学特性
CB1广泛分布于中枢神经系统（尤其是杏仁核、伏隔核等情绪与疼痛调控脑区）及外周组织，通过调控神经递质释放、代谢平衡、炎症反应等过程，参与食欲、疼痛感知、情绪调节、能量代谢等多种生理功能。
功能多样性：CB1激活可影响多巴胺、GABA等神经递质释放，与肥胖、糖尿病、神经退行性疾病、精神疾病（如抑郁、焦虑）及疼痛管理密切相关。
结构复杂性：CB1的信号转导具有偏向性，可通过G蛋白（Gi/o）或β-arrestin通路传递不同信号，这为开发选择性药物提供了理论依据。
临床挑战：早期药物（如赛诺菲的Rimonabant）因穿透血脑屏障引发抑郁、自杀倾向等中枢副作用而退市，推动研究转向外周选择性或偏向性配体设计。
药物研发进展与突破
历史教训与新一代策略
第一代药物折戟：2006年上市的CB1拮抗剂Rimonabant虽展现减肥、降糖疗效，但因中枢副作用于2008年撤市，导致CB1赛道一度沉寂。
外周选择性设计：新一代药物通过限制中枢渗透降低风险。例如诺和诺德收购的INV-202（Monlunabant）针对外周CB1，用于糖尿病肾病，但II期试验未达主要终点；NIH开发的VIP36通过计算机建模优化结合模式，在动物模型中实现镇痛效果且无中枢副作用。
结构生物学驱动的精准设计
信号通路偏向性调控：浙江大学团队解析了CB1与β-arrestin1的复合物结构，揭示配体侧链灵活性与口袋深度差异可分别偏向G蛋白或β-arrestin通路，为设计抗抑郁、镇痛药物提供新思路。
多靶点协同机制：中科院团队阐明非诺贝特（降脂药）通过激活CB1-Gq通路发挥抗抑郁作用，为老药新用及双靶点药物开发奠定基础。
新兴适应症探索
代谢性疾病：CB1拮抗剂通过抑制食欲、改善胰岛素敏感性成为减肥药潜力靶点，如Skye Bioscience的Nimacimab单抗进入II期临床。
神经精神疾病：星形胶质细胞CB1被证实通过调节血脑屏障完整性影响应激反应，为抑郁症治疗提供新方向。
疼痛管理：NIH的VIP36在慢性疼痛模型中展现长效镇痛效果，且耐受性优于传统阿片类药物。
CB1靶点的复兴标志着GPCR药物开发进入“精准调控时代”。随着结构生物学、计算药理学与临床转化的深度融合，新一代偏向性配体及外周选择性药物有望突破历史局限，在代谢疾病、神经精神障碍及慢性疼痛领域开辟治疗新范式。然而，如何平衡疗效与安全性、挖掘未被满足的临床需求，仍是未来十年该领域的关键命题。
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产品列表
| 分类 | 产品编码 | 产品名称 |
| 细胞 | GM-C37720 | Tango-H_CB1-CHO-K1 Cell Line |
GM-C22609 | H_CB1 HEK-293 Cell Line | |
GM-C22608 | H_CB1 CHO-K1 Cell Line | |
抗体 | GM-47472AB | Anti-H_CB1 hIgG4 Antibody(Nimacimab) |
数据展示
GM-C37720：Tango-H_CB1-CHO-K1 Cell Line
使用(-)-CP 55,940药物激活验证结果
GM-C22609 ： H_CB1 HEK-293 Cell Line
使用Anti-H_CB1 hIgG4 Antibody(Nimacimab)抗体流式验证结果
GM-C22608 ： H_CB1 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_CB1 hIgG4 Antibody(Nimacimab)抗体流式验证结果
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