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确定衰老的分子机制及其药理学操作是改善人类终身健康的关键目标。

目前研究发现，在不同物种中，调节寿命的主要信号机制包括ERK、STK11(也称为LKB1)、AMPK、mTORC1和IGF1-胰岛素分子通路。这些通路在个体衰老时会受到集体干扰，从而激活衰老的特征，包括线粒体功能障碍、炎症和细胞衰老等。

随着基础科研的进步，人们越来越认识到慢性无菌性炎症对衰老病理的重要性，而炎症本身是衰老的主要特征。简而言之，衰老与适应性免疫系统功能失调有关，其特征是免疫衰老和胸腺退化以及IL-6等先天免疫基因的不适当激活。其中促炎信号因子NF-κB和JAK-STAT3与衰老特别相关，据报道JAK抑制剂可以缓解与年龄相关的功能障碍。

IL-11-ERK-mTORC1信号模块在衰老过程中表达上调，并与衰老和代谢下降相关

文献解读

2024年7月，来自新加坡杜克-新加坡国立大学医学院的Stuart A. Cook教授在Nature杂志上发表文章 Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan 。

这项研究报道了促炎蛋白IL-11的促衰老效应。研究团队发现，抑制IL-11能显著改善老年小鼠的健康寿命，延缓衰老。目前处于纤维化肺病早期临床试验阶段的抗IL-11疗法可能为确定IL-11抑制对老年人衰老病理的影响提供转化机会。

已有研究表明，IL-11可以激活ERK-mTORC1和/或JAK-STAT3。在此基础上，该研究团队提出，IL-6家族中促炎和促纤维化成员IL-11可能会促进与年龄相关的病理发生且缩短寿命。研究团队利用遗传学（IL-11缺失型小鼠）和药理学（抗IL-11抗体处理小鼠）方法验证了IL-11通路对小鼠的健康和寿命有负面影响的假设。

IL-11诱导经典STAT3激活和非经典ERK激活、LKB1-AMPK失活和mTOR激活的信号通路

依据假设，研究团队分别从12、25、50、75和110周大的小鼠中获取到肝脏组织，从蛋白水平分析发现随着小鼠年龄增加，IL-11蛋白含量也随之升高。类似的，p-ERK、p-p90RSK、p-mTOR、p-p70S6K和p-S6RP等正相关基因表达也升高；而p-AMPK等负相关基因则随之降低。紧接着，分析不同年龄小鼠的腓肠肌和白色脂肪组织中IL-11的转录组发现，IL-11的表达也是随着小鼠年龄增加而升高。

基于这些观察，研究团队进一步探究了干扰IL-11活性会如何影响小鼠的年龄相关性疾病和寿命。实验中敲除了小鼠体内的IL-11或IL-11ra1（IL-11受体），结果发现它们不仅活得更长，而且变得更健康。敲除IL-11这个炎症因子后小鼠的寿命平均延长了24.9%，并且雄性与雌性小鼠寿命都能得到显著延长。健康方面，实验组小鼠在脂肪、肌肉、代谢方面均有显著改善。此外，抑制IL-11还能降低年龄相关性癌症发生率。

IL-11敲除小鼠可免受年龄相关的肥胖、衰弱和代谢下降

不仅如此，研究团队还使用了一种抗IL-11的抗体（X203），用于评估该抗体是否可以逆转小鼠衰老。在大于75周龄（相当于人类55岁）的小鼠中，治疗25周后，显著改善老年小鼠的新陈代谢和肌肉功能，并减少衰老的生物标志物和身体虚弱，同时能使雄性小鼠寿命延长22.4%，雌性延长25%，平均延长24.9%。

IL-11的治疗性抑制可减少小鼠的年龄相关的代谢功能障碍、致病性信号传导和骨骼肌减少症

由此，这些结果证明了促炎因子IL-11在哺乳动物的健康和寿命中的作用。研究团队认为，目前正在进行纤维化肺病早期临床试验的抗IL-11疗法可能为确定IL-11抑制对老年人衰老病理的影响提供转化机会。

IL-11抗体疗法在研进展

全球专注于IL-11抗体疗法的生物技术公司Enleofen的联合创始人Stuart A. Cook是本文通讯作者之一，该公司2019年被勃林格殷格翰收购，并于去年启动了IL-11抗体BI 765423的一期临床。

此外，全球范围内还有两个IL-11(R)单抗已经进入临床研究阶段。Lassen Therapeutics的IL-11RA单抗LASN-01分别于今年1月启动了甲状腺眼病的临床2期研究、前年4月启动肺纤维化研究。迈威生物的IL-11抗体9MW3811去年在澳大利亚登记了肺纤维化的临床研究，并在中国登记了两项研究分别针对实体瘤和肺纤维化适应症。

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