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文献来源

2023年6月22日，南京大学医学院徐运、朱晓蕾教授团队在JCI insight上发表了"MiR-431 attenuates synaptic plasticity and memory deficits in APPswe/PS1dE9 mice"的研究论文。

该工作团队首次发现miR-431在APP/PS1小鼠(AD模型)血浆及海马中显著下调，并且 miR-431在aMCI、AD患者血浆中也显著下调。此外，APP/PS1小鼠海马中过表达miR-431能够显著改善神经元突触可塑性，进而提高其记忆和认知功能。该研究对阿尔兹海默病的发病机制和防治提了一个新的观点，并为AD的诊断和治疗提供了新的思路。

研究背景

目前全世界有5000万痴呆患者，且每年增长约460万，预计至2050年，其数目将突破1.3亿，阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最主要类型，占痴呆的60%-80%。AD是一种神经系统退行性疾病，其特征是进行性认知功能下降，行为和人格改变。尽管AD的病理机制尚不完全清楚，但突触缺失被认为是AD的早期病理标志。并且与阿尔茨海默氏症的认知障碍密切相关。因此，逆转突触功能障碍有望挽救与阿尔茨海默病相关的记忆缺陷。

MicroRNAs是一组长度为18-22个核苷酸的非编码小RNA，通过与靶mRNA的3 ' -UTR结合抑制蛋白翻译，在AD发病中起着至关重要的作用。

项目研究

在该项目研究中，团队首先在APP/PS1小鼠海马中注射miR-431过表达慢病毒。在之后的行为学实验中发现，过表达miR-431能够显著改善APP/PS1小鼠认知功能。

（图1 MiR-431可减轻6月龄APP/PS1小鼠的记忆缺陷）

进一步地，通过电镜，高尔基染色实验，蛋白免疫印迹实验以及全细胞膜片钳实验发现，在APP/PS1小鼠海马内过表达miR-431能够显著改善其突触可塑性。

（图2 MiR-431过表达可改善6月龄APP/PS1小鼠的突触可塑性）

最后，团队通过在体内外探究其可能的靶点，通过实时定量PCR实验，蛋白免疫印迹实验以及荧光素酶报告基因试验发现并证实了Smad4是miR-431的靶点之一，且在小鼠海马中Smad4的mRNA水平与miR-431的表达量成负相关。随后，在过表达miR-431小鼠中同时过表达Smad4，发现能够抑制miR-431对AD突触功能的改善作用。