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研究背景

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，手术切除、辅助化疗、分子靶向治疗和新辅助治疗是目前 CRC 的主要临床治疗方法。前瞻性研究表明，联合化疗与靶向治疗在治疗晚期 CRC 方面具有巨大潜力。

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在晚期结直肠癌（CRC）的靶向治疗中至关重要。安罗替尼是一种多靶点TKI，先前已在先前的研究中证明可提供治疗益处。环状RNA（circRNA）与CRC进展有关，其独特的结构稳定性可作为有前途的生物标志物。然而，靶向治疗与circRNA相关的详细分子机制和特异性生物标志物仍然不清楚。

文献来源

上海交通大学医学院附属瑞金医院赵任团队等在《Molecular Cancer》上发表题为“CircHAS2 activates CCNE2 to promote cell proliferation and sensitizes the response of colorectal cancer to anlotinib”的文章。

该研究发现安罗替尼（anlotinib）调节的circHAS2 在体外和体内抑制了肿瘤细胞的增殖。

项目研究

通过转录组学测序，筛选并鉴定了本研究主分子—circHAS2，经安罗替尼处理后其表达下调，且circHAS2 高表达与 CRC 患者的不良预后相关。体内外功能研究共同证实了circHAS2促进了CRC 肿瘤生长并受安罗替尼调控。

机制上，circHAS2主要定位于细胞质中，于是作者针对ceRNA机制进行探究，研究表明circHAS2通过竞争性结合miR-1244，促进下游靶基因CCNE2的激活。进一步研究circHAS2与RNA结合蛋白互作，发现circHAS2 与USP10结合，促进了p53的核外转运和降解。使用安罗替尼治疗后circHAS2 下调，通过 ceRNA 机制和 p53 破坏（双向下游途径）抑制肿瘤生长。

此外，在患者来源的肿瘤类器官（DPO）中，具有高 circHAS2 表达的 PDO 表现出显著的增殖抑制；构建肿瘤异种移植物（PDX）模型，发现安罗替尼治疗显著延长了 circHAS2 高表达小鼠的存活时间。

研究结论

综上所述，本研究揭示了安罗替尼对结直肠癌的抑制作用。CircHAS2通过ce机制上调 CCNE2，破坏了USP10 和 p53 之间的结合，从而增加 CCNE2 的表达。

这可以为安罗替尼调节的circHAS2在抑制CRC增殖中的双向调节作用提供全面的概况。circHAS2 高表达的患者对安罗替尼更敏感，使其成为靶向治疗的潜在分子生物标志物。