自免靶点药物是指针对自身免疫性疾病的药物，这些药物通过作用于相关的生物靶点来调节免疫系统的功能。近年来，随着对自身免疫疾病机制的深入理解，这一领域的药物开发取得了显著进展。

前有阿达木单抗登顶“药王”，现有度普利尤单抗强势增长，自免药物市场方兴未艾，药企纷纷加注潜力靶点，一场治愈自身免疫性疾病的竞赛正在热火朝天地开展。

尽管肿瘤是第一大疾病领域，市场空间广阔，但由于抗肿瘤新药研发风险大、成本高，再加上全球药企的争相涌入、同质化问题凸显，早已是红海竞争。

事实上，仅次于肿瘤赛道的自身免疫赛道市场蛋糕也不小。根据弗若斯特沙利文数据，2022年全球自免药物市场规模约1323亿美元，预计至2030年全球市场规模将达到1767亿美元。

自免疾病领域不仅市场增速快，而且时常见证多个“百亿美元分子”重磅药物的诞生。2023年全球药品销售额TOP10中，3款为自免类药物，合计销售额达484亿美元，包括赛诺菲/再生元的Dupixent，艾伯维的Humira，强生的Stelara。

图：2023年全球药品销售额TOP10药物

自身免疫性疾病（AID）是由于机体免疫系统错误地攻击正常细胞而引起的一类疾病。常见的自身免疫性疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等。研究表明，炎症因子的异常表达在这些疾病的发生和发展中起着关键作用。

自身免疫疾病的治疗，过去主要是非甾体抗炎药、传统改善病情抗风湿药、糖皮质激素等传统的抗炎治疗。随着医学技术的持续发展，目前自免疾病领域常用的创新药已经转变为创新靶向制剂，也就是抗TNF（肿瘤坏死因子）制剂、抗IL（白介素）制剂和JAK1抑制剂等。

表：传统抗炎药和创新药针对自免疾病的治疗现状对比

实际上，在自免领域，无论是大分子还是小分子领域已经涌现出不少科学家持续探索，热门靶点更是有不少药企角逐亮相。一起来了解当下的热门药物靶点。

表：自身免疫疾病热门靶点

TNF-α是一种主要的促炎细胞因子，靶向TNF-α的单克隆抗体，如英夫利昔单抗（Infliximab）和阿达木单抗（Adalimumab），已经在多种自身免疫疾病中取得了良好的临床效果。

TNF-α和TNFR结合，通过激活下游信号通路发挥调控作用。TNF-α不适当或过度激活与慢性炎症有关，并导致自身免疫性疾病如类风湿关节炎、炎症性肠病、银屑病和非感染性葡萄膜炎的发展。

目前，国内已有多款靶向TNF-α的药物获批上市(详见下表)，此外，还有一些TNF-α抑制剂药物正处于临床试验阶段。

OX40信号通路在多种免疫相关疾病中扮演了重要角色，OX40是一种属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的共刺激分子，OX40通过与OX40L结合导致T细胞活化以及效应功能增强。OX40/OX40L阻断可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻断 OX40/OX40L通路对于治疗自身免疫性疾病具有重要意义。

目前正在针对OX40或OX40L自免领域的临床试验中，进度较快的分别是安进/协和麒麟的rocatinlimab，及赛诺菲的amlitelimab。

此外，TNF家族成员TL1A/DR3信号在黏膜免疫中扮演关键角色，影响T细胞亚群如Th1、Th2、Th17和Th9，以及调节性淋巴细胞和ILC2、ILC3。而阻断TL1A可能对多种由不同T效应免疫表型主导的慢性炎症性疾病具有治疗价值。临床已验证其可用于炎症性肠病（IBD）治疗。

目前，全球正在研发的TL1A项目中临床开发进度最快的是罗氏TL1A抗体RVT-3101和默沙东以108亿美元现金收购Prometheus的MK-7240，均已进入临床Ⅲ期。

近两年，多家MNC巨头已完成针对TL1A靶点的交易。2024年6月，艾伯维宣布获得明济生物TL1A抗体FG-M701的全球开发、生产和商业化的独家许可权，交易额高达17.1亿美元。由此可见，TL1A靶点已成为自身免疫和IBD领域中的热门研究焦点。

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多个药物上市，研究前景广泛

自免行业的白介素靶点主要包括IL-17、IL-23、IL-2、IL-6等。白介素靶向药物最主要针对的适应症是银屑病，在银屑病领域头对头击败TNF-α单抗。自免药物包括靶向IL-6的托西利珠单抗、靶向IL-12/23的乌司奴单抗、靶向IL-17A的司库奇尤单抗和靶向IL-23的古塞奇尤单抗。

IL-17细胞因子，包括IL-17A和IL-17F，在IBD的发病机制中发挥重要作用。目前，全球共上市5款靶向IL-17A/IL-17RA药物，即司库奇尤单抗、依奇珠单抗、尼塔奇单抗、布罗利尤单抗和比吉利珠单抗。其中，司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗已在国内获批，比吉利珠单抗也已在国内申报上市。截至目前，国内IL-17靶点药物适应症以银屑病、强直性脊柱炎和中轴型脊柱关节炎为主。

近期，FDA刚批准IL-17A/IL-17F抑制剂Bimzelx用于治疗活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者、有客观炎症症状的活动性非放射学中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）成人患者以及活动性强直性脊柱炎（AS）成人患者。该药物是第一个被批准用于治疗这三种适应症的IL-17A/IL-17F抑制剂（PsA、nr-axSpA、AS）。

由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族，在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。IL-23和IL-12共用p40亚基，但IL-23更广泛地参与自身免疫性疾病的发病机制。通过靶向IL-12/IL-23p40或IL-23p19，可以阻断IL-23信号。IL-23的阻断可有效治疗银屑病和PsA。

目前全球有4种IL-23抗体药物获批，分别为乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、替拉珠单抗及瑞莎珠单抗，其中前3款药物已在国内获批，瑞莎珠单抗在国内的上市申请已获批受理。

9月26日，CDE官网显示，信达生物自研的1类新药—重组抗白介素23p19亚基（IL-23p19）抗体匹康奇拜单抗申报上市，用于治疗中重度斑块状银屑病。该药物是首款递交上市申请的由中国企业自主研发的IL-23p19靶向药物。

IL-2最早于1976年被发现，事实上已经是一个比较成熟的抗癌靶点。IL-2是对免疫系统具有多效作用的关键细胞因子之一。IL-2通过与其受体结合，发挥信号调节作用。IL-2与IL-2R亲和力的不同，决定了不同的下游信号传导，影响了最终塑造效应T细胞、Treg细胞，NK细胞等细胞的功能活性，这也为免疫相关疾病的治疗提供了重要思路。

图：IL-2在免疫反应中的作用

20世纪90年代，许多企业开始发力工程化IL-2，改变IL-2与不同受体亚单位的亲和力，从而增加活力，降低毒性，主要类型包括IL-2 muteins，聚乙二醇化IL-2，IL-2-抗IL-2免疫复合体和IL2-CD25融合蛋白。从工程化IL-2全球进展来看BMS、赛诺菲、罗氏等纷纷在这一领域布局。在国内，针对IL-2靶点的布局，以恒瑞医药（SHR-1916和RS2102）、信达生物IBI363、君实生物LTC002等为代表。

针对B细胞的靶点包括CD20、补体系统以及FcRn等。其中CD20蛋白位于B细胞质膜表面，针对CD20的抗体能直接诱导免疫系统对于B细胞的杀伤，在血液瘤和自身免疫病治疗中有广泛应用。FcRn位于内皮细胞表面，能够结合并延长引起自身免疫性疾病的抗体的半衰期。通过单抗靶向补体系统的蛋白，可以减少补体系统对自身组织细胞的杀伤。

CD3蛋白是一种存在于人类T细胞和B细胞表面的蛋白质。在T细胞识别和应答外来抗原的过程中起着重要作用，是T细胞免疫应答的关键组成部分。

图：TCR-CD3 蛋白复合物

CD3 抗体以及相关的生物制剂在肿瘤免疫治疗方面展现出了良好的前景。另一方面，扩展到自免疾病这一更广大的市场。近期嘉和生物GB261、同润生物CN201纷纷出海也再次验证了这款靶点的巨大潜力。8月5日，嘉和生物就CD20/CD3双抗GB261与TRC 2004达成4.5亿美元加股权的海外授权协议，双方合作将主要集中探索GB261在自免疾病方面的潜力，嘉和当日涨幅便11.57%。

CD20属于跨膜4结构域家族A（MS4A）蛋白家族，分子量为33-37KDa的非糖基化蛋白。

CD20仅在pro-B细胞到记忆B细胞谱系中表达，不在浆细胞中表达。过去几十年，抗CD20疗法一直是B细胞耗竭的主要工具。

CD20因其治疗领域的广泛性，不仅拥有B细胞肿瘤治疗研发者的爱戴，又得到自体免疫开发者的青睐。自1997年利妥昔单抗上市以来，抗CD20单抗发展迅速，已经出现了大量相关靶点的新药及仿制药。目前以此为靶点的单抗包括利妥昔单抗（商品名：美罗华）、替伊莫单抗（商品名：泽娃灵）、托西莫单抗（商品名：BEXXAR）、奥法木单抗（商品名：Arzerra）、奥瑞珠单抗（商品名：Ocrevus）以及奥妥珠单抗（商品名：Gazyva）。治疗的领域包括淋巴瘤、白血病和某些自体免疫疾病等。

FcRn是一种位于细胞膜表面的IgG抗体受体，主要在内皮细胞中表达。FcRn通过结合IgG的Fc部分，阻止IgG在体内的自然代谢，延长了IgG的作用时间。通过靶向FcRn的药物可以促进IgG降解，起到治疗自身免疫疾病的效果。目前该类药物主要应用于重症肌无力治疗。

目前，全球已有两款FcRn单抗获得FDA批准上市：Argenx/再鼎的efgartigimod和优时比的rozanolixizumab，均已获批重症肌无力适应症。还有一些 FcRn 靶点抗体类药物也在临床试验进程中，据不完全统计，目前进展靠前的在研FcRn药物具体信息总结如下：

2024年7月25日，Argenx发布二季度财报，FcRn靶向Efgartigimod加速放量，二季度销售额4.78亿美元，同比增长78%，环比增长20%！

JAK家族的酪氨酸激酶（如JAK1、JAK2、JAK3及TYK2）在多种细胞因子信号传导中起关键作用，尤其是在自身免疫疾病中。JAK抑制剂（如托法替尼、巴瑞替尼等）已经被批准用于类风湿关节炎和其他多种自身免疫疾病的治疗。

截至2023年11月底，全球共有14款JAK抑制剂新药获批上市，乌帕替尼（JAK1）、托法替布（泛JAK）两大单品在AS/IBD/RA/PsA/JIA等自免类大适应症领域均有所布局，其余产品主要集中覆盖IBD、RA、皮炎、骨髓纤维化等领域。国内管线中，江苏恒瑞的艾玛昔替尼（JAK1）针对AS与RA的适应症已分别于2023年8及2023年11月申报NDA，泽璟生物的杰克替尼（JAK1/JAK2/ALK2）针对RA适应症的管线已进入III期临床，凌科药业、无锡福祈与杭州高光针对RA布局的管线也均进入III期临床。

除JAK抑制剂外，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂也有望通过调节 B 细胞功能来改善自身免疫性炎症。目前正在研究BTK抑制剂在各种自身免疫性疾病中的应用，包括 RA、MS、pSS 和SLE。

白介素与JAK逐渐替代TNF-α，成为新一代自免药品布局的热门靶点。2021年至今，有多款JAK抑制剂集中获批上市，自免药物领域延续高景气发展态势，靶点布局呈现明显代际。

随着对自身免疫疾病机制的进一步理解，新的靶点和治疗策略不断涌现。未来的研究方向包括：

• 发现新的生物标志物以指导治疗

• 开发新型靶向药物，尤其是针对尚未有效治疗的疾病表型

• 结合多种治疗机制改善患者的治疗反应和生活质量

总之，自免靶点药物的研究与开发代表了自身免疫性疾病治疗领域的重要进展，期待未来将继续推动个体化治疗的发展和新的靶点发现，以改善患者的治疗效果和生活质量。