文献解读
今年1月，中山大学与广州市妇女儿童医疗中心研究人员在Molecular Cancer上发表题为“circASAP1 induces renal clear cell carcinoma ferroptosis by binding to HNRNPC and thereby regulating GPX4”的文章。
研究发现，circASAP1在ccRCC中表达显著升高，并且与不良预后和转移之间存在显著相关性，并证实了circASAP1与HNRNPC及其下游靶基因之间的相互作用，为RCC治疗提供了新的方向和潜在靶点。
研究背景
肾细胞癌(RCC) 的发病率约占恶性肿瘤的3%至4%，在过去十年中呈上升趋势，约90%的 RCC 属于透明细胞亚型 (ccRCC)。
环状非编码RNA (circRNA)
环状非编码RNA (circRNA) 是小RNA的一个子类，可以充当microRNA海绵、RNA 结合蛋白 (RBP) 结合分子、转录调节因子或蛋白质翻译模板，它们在各种肿瘤中的功能受到了深入研究。
铁死亡
铁死亡是近十几年来报道的一种新型程序性细胞死亡。其特征是细胞中铁的积累，导致脂质过氧化和细胞死亡。铁死亡在病理生理上不同于其他形式的细胞死亡（如凋亡、坏死），在多种疾病（如癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等）中发挥重要作用。
最近的研究表明，环状非编码 RNA（circRNA）的高表达与肾透明细胞癌（ccRCC）患者的预后不良有关，但其潜在机制仍不清楚。
项目研究
研究人员通过对肾癌症及癌旁组织的circRNA测序数据进行了深入的生物信息学分析并与GEO公共数据库比对，发现circASAP1在肾癌中显著上调表达，对102例肾癌患者进行了circASAP1水平检测，发现circASAP1高表达与患者预后不良及转移相关，体外细胞实验表明circASAP1在ccRCC中具有致癌作用，能够促进RCC增殖和侵袭。
图1 敲低 circASAP1可抑制RCC细胞增殖和侵袭
为了进一步探索可能与circASAP1相互作用的RBP，研究人员对RNA下拉样本进行了质谱分析，并使用各种数据库进行了蛋白质交叉预测。证实了circASAP1与HNRNPC之间的相互作用，并通过泛素-蛋白酶体途径调节HNRNPC泛素化水平并促进其降解。
转录组测序和生物信息学分析发现敲低circASAP1显著富集了铁死亡通路，其中铁死亡相关蛋白GPX4变化最为明显，通过敲低实验和挽救实验发现circASAP1通过HNRNPC调控RCC细胞中的GPX4蛋白水平，从而降低GPX4 mRNA的稳定性，进而影响其蛋白水平。
图2 circASAP1通过HNRNPC增强GPX4 mRNA 的稳定性
最后，为了评估circASAP1对体内癌细胞增殖和转移的影响，研究人员设计了皮下肿瘤生长和肺转移小鼠模型，结果表明，体内敲低circASAP1可抑制肾细胞癌肿瘤的增殖和转移，而过表达circASAP1则会促进肿瘤生长和转移，且联合使用circASAP1敲低和RSL3治疗能显著降低肿瘤重量和体积。这些发现为未来肾癌治疗研究提供了新的视角。
图3 在体内下调circASAP1可抑制RCC肿瘤的增殖和转移
研究结论
本研究发现，circASAP1可能具有促癌作用，可能与肿瘤转移有关，这是导致RCC患者预后不良的重要因素。在RCC细胞中敲低circASAP1可显著降低RCC细胞增殖，迁移和侵袭能力。并通过泛素-蛋白酶体途径影响HNRNPC的蛋白质水平，但不影响RNA水平。响应circASAP1表达变化而改变的蛋白质编码基因（包括 GPX4）在铁死亡途径中富集。
HNRNPC通过影响GPX4 mRNA稳定性直接调节GPX4，从而影响其蛋白质水平，而降低 circASAP1表达会导致RCC细胞出现铁死亡表型，并减少裸鼠的皮下肿瘤生长和肺转移。
circASAP1/HNRNPC/GPX4轴为RCC治疗提供了新的方向和潜在靶点。
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原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39748364/
