文献解析
2025年9月，中日友好医院曹彬教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表研究，系统阐述了跨膜蛋白Ninjurin-1（NINJ1）在甲型流感病毒（IAV）感染过程中的作用。
该研究揭示了NINJ1作为病毒性感染 PANoptosis下游关键执行分子的功能，并提示其作为病毒性肺炎潜在治疗靶点与生物标志物的价值。
研究表明，NINJ1在IAV诱导的PANoptosis中介导了最终的细胞膜破裂及损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，并部分调控IL-1β的分泌，但不影响细胞死亡的进程。激活任一单一的PANoptosis通路都足以触发NINJ1的寡聚化和细胞破裂。相应地，只有当所有PANoptosis通路被同时阻断时，才能阻止NINJ1的寡聚化、细胞死亡和细胞破裂。
值得注意的是，NINJ1的缺失显著减轻小鼠模型的肺免疫病理损伤并提高生存率。同时，单细胞分析显示单核/巨噬细胞NINJ1表达水平与COVID-19疾病严重程度和预后相关。
IAV感染
IAV感染所致重症肺炎的核心病理机制之一，是宿主过度激活的炎性细胞死亡通路所导致的病理损伤。
PANoptosis
PANoptosis作为一种新型的程序性细胞死亡形式，以细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡通路的同时激活为特征，其激活可导致大量细胞裂解，释放胞内内容物，从而引发剧烈的炎症反应，导致组织损伤。
目前，对PANoptosis的干预策略多集中于上游分子（如ZBP1）或特定通路的关键执行蛋白（如GSDMD、GSDME、MLKL）。
然而，这些靶点在动物模型中的保护效果存在争议，且完全阻断某条通路可能因功能冗余而失效，或影响必需的抗病毒免疫而起到反作用。NINJ1是近年来被鉴定出的介导多种细胞死亡模型中质膜破裂的关键分子。但其在IAV感染及PANoptosis这一复杂病理过程中的具体功能尚不明确。
项目研究
IAV感染诱导NINJ1表达上调，并与疾病严重程度相关
本研究首先证实，IAV感染可在小鼠肺组织及骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）中显著上调NINJ1的表达。
单细胞测序分析显示，该上调主要发生在髓系细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）中，且致死剂量感染下的表达水平显著高于非致死剂量，提示NINJ1可能与疾病的严重程度相关。
NINJ1寡聚化与PANoptosis进程同步，并介导细胞裂解
在IAV感染的BMDMs中，NINJ1的寡聚化（其活化标志）与PANoptosis的激活指标（如GSDMD切割、MLKL磷酸化、Caspase激活）在时间上高度同步。利用Ninj1-/-细胞，研究证实NINJ1是IAV诱导的细胞膜破裂及LDH、HMGB1等DAMPs释放所必需的。然而，NINJ1的缺失并未改变细胞的死亡率，表明其功能在于执行细胞死亡的终末步骤，而非启动死亡程序。
一个关键的发现是，在IAV诱导的PANoptosis中，NINJ1的缺失一定程度减少了IL-1β的释放，而GSDMD敲除则无此效应。这揭示了在PANoptosis背景下，细胞因子释放的调控机制存在通路特异性，与经典焦亡模型中的认知有所不同。
NINJ1的激活依赖于ZBP1，且可由任一PANoptosis通路触发
ZBP1感知病毒Z-RNA启动细胞死亡已经在流感感染中被深入研究。研究证实，NINJ1的寡聚化和其介导的细胞破裂完全依赖于ZBP1。但进一步的探索发现，即使同时敲除Gsdmd、Gsdme和Mlkl这些传统意义上的膜成孔蛋白以阻断焦亡与坏死性凋亡通路，仅存的凋亡通路激活仍足以引发NINJ1寡聚化和细胞裂解。
只有当凋亡通路也被caspase抑制剂阻断时，NINJ1的活化才会被完全抑制。这表明PANoptosis中的三条经典死亡通路在激活NINJ1方面存在冗余，任何一条通路的激活都足以驱动最终的细胞膜破裂。因此，在这种情况下，凋亡通路的激活与并不等于传统意义上的凋亡——非炎性的细胞死亡形式。
动物模型验证：NINJ1缺失提供独特保护表型
在体内实验中，Ninj1-/-小鼠在经受致死剂量IAV攻击后，表现出生存率显著改善和肺病理损伤减轻。其支气管肺泡灌洗液（BALF）中的蛋白渗漏和关键炎症因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）水平也明显下降，且肺病毒载量未受影响。
与此前研究报道不一致的是，在本研究的实验条件下，Gsdmd-/-、Gsdme-/-或Mlkl-/- 小鼠均未表现出类似的生存优势。这一结果提示，在完整的PANoptosis通路上，单独抑制某一分支可能因其他通路的代偿而无法提供有效的体内保护。相比之下，靶向位于多条通路下游的共同执行分子NINJ1，可能是一种更有效的策略。与Zbp1-/-小鼠的比较进一步揭示了NINJ1靶向的优势：Zbp1-/-小鼠虽能存活，但肺病毒载量更高，表明其抗病毒免疫受损。而Ninj1-/-在减轻炎症的同时，未损害病毒清除能力。
临床相关性：NINJ1表达与COVID-19重症程度相关
对重症COVID-19患者支气管肺泡灌洗液的单细胞测序数据进行分析发现，NINJ1在单核/巨噬细胞中的表达水平与疾病严重程度及炎症反应正相关。这提示NINJ1的作用可能不限于流感，而是重症病毒性肺炎中的一个普适性机制。
研究结论
一、明确了功能机制：NINJ1是介导PANoptosis最终细胞裂解步骤的关键分子，其激活具有通路冗余性。
二、揭示了独特现象：在PANoptosis背景下，单一凋亡通路的激活即可通过NINJ1引发炎性细胞裂解；NINJ1参与调控了部分不依赖于GSDMD的IL-1β释放。
三、提出了潜在靶点：与靶向上游分子或其他执行蛋白相比，干预NINJ1能在减轻免疫病理的同时，更大程度地保留抗病毒免疫，这可能为治疗重症病毒性肺炎提供新思路。
四、提供了临床线索：NINJ1在髓系细胞中的表达水平与疾病严重程度相关，具有作为生物标志物的潜力。
未来研究可致力于开发特异性靶向NINJ1的抑制剂（如中和抗体），并进一步验证其在更多病毒性肺炎模型（包括SARS-CoV-2）中的疗效。同时，NINJ1在不同细胞类型（如中性粒细胞）中的具体功能也有待深入探索。
北京协和医学院博士研究生徐逸天、中日友好医院博士后郑颖、滨州医学院烟台附属医院重症医学科主任刘岩教授为本研究的共同第一作者。首都医学科学创新中心吴宏平博士、中日友好医院李海波副研究员、中日友好医院副院长曹彬教授为本文共同通讯作者。
吉满助力
本研究中所用的Ninj1过表达慢病毒和突变型慢病毒均由吉满生物（Genomeditech）提供。
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原文引用
“Stable expression of NINJ1WT and NINJ1K45Q in Ninj1-/- iBMDMs Packaging, production, and titration of lentiviruses expressing NINJ1WT or NINJ1K45Q were accomplished by Genomeditech (Shanghai, China).”
论文信息
Xu, Y., Zheng, Y., Liu, Y. et al. Ninjurin-1 mediates cell lysis and detrimental inflammation of PANoptosis during influenza A virus infection. Sig Transduct Target Ther 10, 307 (2025).https://doi.org/10.1038/s41392-025-02391-9
来源：课题组供稿
